CD26に基づく自己免疫病、免疫不全症の治療を目指した分子標的療法の基礎的研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15209033
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 河崎 寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80280957) ; 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210)
• キーワード: CD26 / dipepetidyl peptidase IV / アデノシンデアミナーゼ / リピッドラフト / 臍帯血T細胞 / CD45RA / T細胞シグナル / GVHD

研究概要

D26は成人ではメモリーT細胞に選択的に発現され、CD28分子同様に共刺激分子で、dipeptidyl peptidase IV (DPPIV)酵素活性を持つT細胞活性化抗原であり、アデノシンデアミナーゼ(ADA)の結合蛋白でもある。リピッドラフトという言葉で知られる膜マイクロドメインはT細胞シグナル伝達の鍵となる役割を果たしている。我々はCD26分子の臍帯血T細胞活性化及びシグナル伝達機構への役割を検討した。臍帯血T細胞(CBTCs)と成人末梢血T細胞(PBTCs)でのCD26発現は異なっており、また、同じ表現型であるCD45RA+CBTCsとCD45RA+PBTCsとは機能的にも異なっていることが明らかとなった。さらにCD26由来共刺激能はPBTCsでは強く誘導できるのに対してCBTCsではほとんど誘導できないことが判明した。しかし両者ともCD28由来共刺激は同程度に誘導できた。さらにCBTCsではCD26分子の抗体によるクロスリンクにより、T細胞シグナル分子であるLck, ZAP-70, TCR-zetaやLATはPBTCsのそれと比してリン酸化がわずかしか誘導されなかった。さらにCD26分子はPBTCsと異なり、CBTCsではラフトにリクルートされず、CD45RAとラフトの外で会合していることが明らかとなった。我々の結果からCD26とCD45RA分子とのラフト外での強い物理的結合はCBTCsのCD26によるT細胞シグナル伝達の欠陥に関与していることが推測され、またこのことが臍帯血T細胞の免疫的未熟性及び臍帯血移植での重症移植片vs宿主病(GVHD)の発生が低頻度である原因の一つであると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi H, et al.: "Preferential expression of CD9 on human CD4+CD45RA+ naive T cell population responsive to beta2-glycoprotein I."Clin.Exp.Immunol.. (In press).
• [文献書誌] Kobayashi S, et al.: "Association of CD26 with CD45RA outside lipid rafts attenuates cord blood T-cell activation."Blood. 103. 1002-1010 (2004)
• [文献書誌] Makino Y, et al.: "Hypoxia-inducible factor regulates survival of antigen receptor-driven T cells."Journal of Immunology. 171. 6534-6540 (2003)
• [文献書誌] Aytac U, et al.: "Effect of CD26/dipeptigyl peptidase IV on Jurkat sensitivity to G(2)/M arrest induced by topoisomerase II inhibitors."Br J Cancer. 88. 455-462 (2003)
• [文献書誌] Ishii T, et al.: "SSA/Ro52, an autoantigen involved in CD28-mediated IL-2 production."J.Immunol. 170. 95-107 (2003)
• [文献書誌] Miyake-Nishijima R, et al.: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in pathophysiology of rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and humans."Arthr.And Rheum.. 48. 1890-1900 (2003)