| 研究概要 |
CD26分子は分子量110kDaの膜糖蛋白であり、dipeptidyl peptidase IV (DPPIV)酵素活性を含み,ヒトT細胞の共刺激分子である。ケモカインのRANTES,SDF-1αなどはDPPIV酵素の基質である。CD26は細胞内ドメインが小さく、シグナル伝達のためには他のシグナル伝達分子との会合を必要とし,CD45がその候補であることや、組み換え可溶性CD26はin vitroで抗原特異的T細胞メモリー反応を増強することを報告してきた。CD26はヒトCD4メモリーT細胞に選択的に発現し、炎症部位に最も遊走しやすく,関節リウマチ等での炎症局所での集積が報告され、炎症のエフェクターT細胞と言われている。我々はCD26単クローン抗体開発、cDNAクローニングを世界に先駆けて行い、様々な機能を確立してきた。さらにCD26の共刺激シグナルに重要な結合蛋白としてマンノース6リン酸/インスリン様増殖因子II受容体を同定し、CD26はLipid RaftでCD45と結合し、可溶性CD26のT細胞特異免疫反応亢進のメカニズムとして、マクロファージ(Mφ)上での、CD86の発現誘導も明らかにした。このような背景から本研究ではCD26分子の構造と機能の関係をさらに深めることで、免疫病治療を目的とした分子標的療法の確立を目指すことを目的としたが、(1)臍帯血T細胞では、CD26はラフトには動員されずとCD26とCD45RAがラフト外で会合すること、(2)sCD26の抗原特異的T細胞増殖反応亢進のメカニズムとしてsCD26が抗原を取り込んだMφに働きCD28共刺激リガンドであるCD86の発現をMφ上に亢進させ、このプロセスとして、CD26の新たな結合蛋白としてcaveolin-1との結合及びそのリン酸化を介して行われることを明らかとした。
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