表皮分化による自然免疫制御機構の研究

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15209035
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 橋本 公二 愛媛大学, 医学部, 教授 (00110784)
• 研究分担者: 佐山 浩二 愛媛大学, 医学部, 助教授 (80187286) ; 白方 裕司 愛媛大学, 医学部, 講師 (50226320) ; 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: 表皮 / 角化細胞 / 分化 / 自然免疫 / Toll-like receptor / 抗菌ペプチド / 創傷治癒 / ウイルス感染

研究概要

表皮は常に環境中のさまざまな病原体にさらされており、物理的なバリヤーであると同時に、表皮自身が独自の病原体の認識・排除機能を持ち、自然免疫のバリヤーを形成している。表皮角化細胞は最初に病原体に接触する細胞としてTLRを介して病原体を認識し、さらに抗菌活性を持つペプチドを産生することを明かにした。
角化細胞はTLR2を発現し、グラム陽性菌を認識する。細胞内分化制御因子であるASK1は角化細胞のTLR2の発現を制御した。すなわち、より分化した状態の角化細胞ほど、グラム陽性菌に対して反応しやすいと考えられる。また、角化細胞はTLR3を発現し、二重鎖RNAに反応してIFN-?を産生した。そして、IFN-?の産生を介してMIP-1?を産生し、ウイルス感染に伴う皮膚の炎症反応に関わっていると考えられる。また、TLR3の発現はIFN-?,?により増強し、二重鎖RNAに対する反応が強くなった。これは、二重鎖RNAに対する反応の増幅機構であると考えられる。
ヒト正常表皮においてhBD1-3,LL37はいずれも上層に発現していた。病原体に接触する細胞ほどより強くこれらの抗菌ペプチドを発現していると考えられる。角化細胞の分化制御因子であるASK1はTLR2と同様にhBD1-3,hCAP18/LL37の発現を誘導したことから、これらの抗菌ペプチドは分化によって誘導されると考えられる。
創傷治癒は感染防御にとって必須であり自然免疫は創傷治癒をも制御している可能性がある。角化細胞の遊走は創傷治癒において重要な過程であり、LL-37はHB-EGFのsheddingを介するEGFRのtransactivationとSTAT3を介して角化細胞の遊走を誘導していた。LL-37は抗菌活性だけではなく、創傷治癒を促進することにより、病原体から生体を防御しているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] SOCS1 negative feedback of STAT1 activation is a key pathway in the dsRNA-induced innate immune response of human keratinocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: DaiX
  • 雑誌名: FInvestDermatol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein-2 modulates Wnt and frizzled expression and enhanoes the canonical pathway of Wnt signaling in normal keratinocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: YangL
  • 雑誌名: JDermatolSci (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of protein kinase C{delta} activation and STAT3 Ser727 phosphorylation in insulin-induced keratinocyte proliferation (2006)
  • 著者名/発表者名: GartsbeinM
  • 雑誌名: JCellSci 119 ページ: 470-481
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enzyme-linked immunosorbent assay using bacterial recombinant proteins of human BP230 as a diagnostic tool for bullous pemphigoid (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T.
  • 雑誌名: JDermatolSci 41 ページ: 21-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Innate defences against methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)infection (2006)
  • 著者名/発表者名: KomatsuzawaH
  • 雑誌名: J Pathol 208 ページ: 249-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of protein kinase C {delta} activation and STAT3 Ser727 phosphorylation in insulin-induced keratinocyte proliferation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gartsbein M, Alt A, Hashimoto K, Nakajima K, Kuroki T, Tennenbaum T.
  • 雑誌名: J Cell Sci 119 ページ: 470-481
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enzyme-linked immunosorbent assay using bacterial recombinant proteins of human BP230 as a diagnostic tool for bullous pemphigoid. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T.Hamada, M.Amagai, K.Hashimoto, R.Uehara, K.Yamaguchi, K.Imamura, E.Okamoto, S.Yasumoto, T.Hashimoto
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 41 ページ: 21-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Innate defences against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komatsuzawa H, Ouhara K, Yamada S, Fujiwara T, Sayama K, Hashimoto K, Sugai M
  • 雑誌名: J Pathol. 208 ページ: 249-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SOCS3/CIS3 negative regulation of STAT3 in HGF-induced keratinocyte migration (2005)
  • 著者名/発表者名: TokumaruS
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 327 ページ: 100-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vitro keratinocyte dissociation assay for evaluation of the pathogenicity of anti-desmoglein 3 IgG autoantibodies in pemphigus vulgaris (2005)
  • 著者名/発表者名: IshiiK
  • 雑誌名: JInvestDermatol 124 ページ: 939-946
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cre-loxP adenovirus-mediated foreign gene expression in skin-equivalent keratinocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: HanakawaY
  • 雑誌名: BrJDermatol 152 ページ: 1391-1292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor accelerates keratinocyte migration and skin wound healing (2005)
  • 著者名/発表者名: ShirakataY
  • 雑誌名: JCellSci 118 ページ: 2363-2370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ASK1-mediated keratinocyte differentiation regulates the expression of β-defensins,LL37,and TLR2 (2005)
  • 著者名/発表者名: SayamaK
  • 雑誌名: EurJImmun 35 ページ: 1886-1895
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microbubble-enhanced ultrasound for gene transfer into living skin equivalents (2005)
  • 著者名/発表者名: YangL
  • 雑誌名: JDermatolSci 40 ページ: 105-114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] dsRNA-mediated innate immunity of epidermal keratinocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: TohyamaM
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 505-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of keratinocyte migration via transactivation of the EGF receptor by the antimicrobial peptide LL-37 (2005)
  • 著者名/発表者名: TokumaruS
  • 雑誌名: JImmunol 175 ページ: 4662-4668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Drug-induced hypersensitivity syndrome due to mexiletine associated with human herpes virus 6 and cytomegalovirus reactivation (2005)
  • 著者名/発表者名: SekiguchiA
  • 雑誌名: JDermatol 32 ページ: 278-281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urokinase-induced activation of the gp130/Tyk2/Stat3 pathway mediates a pro-inflammatory effect in human mesangial cells via expression of the anaphylatoxin C5a receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: ShushakovaN
  • 雑誌名: J Cell SCi 118 ページ: 2743-2753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of Stat3 promotes neurogenesis in cultured neural stem cells (2005)
  • 著者名/発表者名: GuF
  • 雑誌名: J Neurosci Res 81 ページ: 163-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of thymus and activation regulated chemokine(TARC)/CCL17 production and its modulation by roxithromycin (2005)
  • 著者名/発表者名: KomeneM
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 125 ページ: 491-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Susceptibilities of periodontopathogenic and cariogenic bacteria to antibacterial pepttides,{beta}-defensins and LL37,produced by human epithelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: OuharaK
  • 雑誌名: J Antimicrob Chemother 55 ページ: 888-896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SOCS3/CIS3 negative regulation of STAT3 in HGF-induced keratinocyte migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru S, Sayama K, Yamasaki K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Yahata Y, Dai X, Tohyama M, Yang L, Yoshimura A, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 327 ページ: 100-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vitro keratinocyte dissociation assay for evaluation of the pathogenicity of anti-desmoglein 3 IgG autoantibodies in pemphigus vulgaris. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Harada R, Matsuo I, Shirakata Y, Hashimoto K, Amagai M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 124 ページ: 939-946
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cre-loxP adenovirus-mediated foreign gene expression in skin-equivalent keratinocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa Y, Shirakata Y, Nagai H, Yahata Y, Tokumaru S, Yamasaki K, Tohyama M, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 152 ページ: 1391-1392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor accelerates keratinocyte migration and skin wound healing. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, Iwamoto R, Tokumaru S, Morimoto C, Yokota K, Nakamura M, Sayama K, Mekada E, Higashiyama S, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Cell Sci 118 ページ: 2363-2370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New mechanisms of skin innate immunity : ASK1-mediated keratinocyte differentiation regulates the expression of β-defensins, LL37, and TLR2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Komatsuzawa H, Yamasaki K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Ouhara K, Tokumaru S, Dai X, Tohyama M, Ten Dijke P, Sugai M, Ichijo H, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur J Immun 35 ページ: 1886-1895
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microbubble-enhanced ultrasound for gene transfer into living skin equivalents. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Shirakata Y, Tamai K, Dai X, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yahata Y, Tohyama M, Shiraishi K, Nagai H, Wang X, Murakami S, Sayama K, Kaneda Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 40 ページ: 105-114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] dsRNA-mediated innate immunity of epidermal keratinocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Dai X, Sayam K, Yamasaki K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yahata Y, Yang L, Nagai H, Takashima A, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 335 ページ: 505-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of keratinocyte migration via transactivation of the EGF receptor by the antimicrobial peptide LL-37. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru S, Sayama K, Shirakata Y, Komatsuzawa H, Ouhara K, Hanakawa Y, Yahata Y, Dai X, Tohyama M, Nagai H, Yang L, Higashiyama S, Yoshimura A, Sugai M, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Immunol. 175 ページ: 4662-4668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Drug-induced hypersensitivity syndrome due to mexiletine associated with human herpes virus 6 and cytomegalovirus reactivation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi A, Kashiwagi T, Ishida-Yamamoto A, Takahashi H, Hashimoto Y, Kimura H, Tohyama M, Hashimoto K, Iizuka H.
  • 雑誌名: J Dermatol 32 ページ: 278-281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urokinase-induced activation of the gp130/Tyk2/Stat3 pathway mediates a pro-inflammatory effect in human mesangial cells via expression of the anaphylatoxin C5a receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shushakova N, Tkachuk N, Dangers M, Tkachuk S, Park JK, Zwirner J, Hashimoto K, Haller H, Dumler I
  • 雑誌名: J Cell Sci. 118 ページ: 2743-2753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of Stat3 promotes neurogenesis in cultured neural stem cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gu F, Hata R, Ma YJ, Tanaka J, Mitsuda N, Kumon Y, Hanakawa Y, Hashimoto K, Nakajima K, Sakanaka M
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 81 ページ: 163-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of thymus- and activation-regulated chemokine (TARC)/CCL17 production and its modulation by roxithromycin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Komine M, Kakinuma T, Kagami S, Hanakawa Y, Hashimoto K, Tamaki K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 125 ページ: 491-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Susceptibilities of periodontopathogenic and cariogenic bacteria to antibacterial peptides, {beta}-defensins and LL37, produced by human epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ouhara K, Komatsuzawa H, Yamada S, Shiba H, Fujiwara T, Ohara M, Sayama K, Hashimoto K, Kurihara H, Sugai M.
  • 雑誌名: J Antimicrob Chemother. 55 ページ: 888-896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SOCS1 negative feedback of STAT1 activation is a key pathway in the dsRNA-induced innate immune response of human keratinocytes.
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Yamasaki K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yahata Y, Yang L, Yoshimura A, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol (in press). (in press). (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein-2 modulates Wnt and frizzled expression and enhances the canonical pathway of Wnt signaling in normal keratinocytes.
  • 著者名/発表者名: Yang L, Yamasaki K, Shirakata Y, Dai X, Tokumaru S, Yahata Y, Tohyama M, Hanakawa Y, Sayama K, Hashimoto K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 最新皮膚科学体系2006-2007、表皮ケラチノサイトの自然免疫86-94p (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐山浩二
  • 総ページ数: 346
  • 出版者: 中山書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Saishinhifukagakutaikei 2006-2007, Innate immunity of keratinocytes (in Japanese). (2006)
  • 著者名/発表者名: Koji Sayama
  • 総ページ数: 346(86-94)
  • 出版者: Nakayama Shoten
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 皮膚免疫ハンドブック改訂2版、自然免疫120-129p (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐山浩二
  • 総ページ数: 390
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Handbook for skin immunology, Vol2, Innate Immunity (in Japanese). (2005)
  • 著者名/発表者名: Koji Sayama
  • 総ページ数: 390(120-129)
  • 出版者: Chugai Igakusha
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より