異常スプライシング制御による孤発性アルツハイマー病の新規防御法と早期診断薬の開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15209037
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• 研究分担者: 森 泰丈 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00343252)
• キーワード: 弧発性アルツハイマー病 / PS2V / 早期診断薬 / アミロイド / タウ

研究概要

我々はエクソン5を欠損するプレセニリン2スプライシングバリアント(PS2V)が低酸素刺激などで神経細胞で産生され、その状態で小胞体ストレスが負荷されると神経細胞死が惹起する事を明らかとしてきた。本年度は弧発性アルツハイマー病の早期診断法の確立のため弧発性アルツハイマー病患者脳脊髄液中のPS2V濃度が性状や田の疾患と比べて有意に高濃度を示すか否かを検討した。その結果弧発性アルツハイマー病患者の脳脊髄液中のPS2V濃度は正常人や田の疾患と比べて有意に高い濃度を示した。現在さらに測定の精度を高め血中での測定を可能とするためより高感度のELISA法の構築を目指している。一方弧発性アルツハイマー病における脳脊髄液中のPS2V濃度を指標とする早期診断薬開発の基盤として弧発性アルツハイマー病の病状の進行とPS2Vの発現の相関を海馬、大脳皮質などで検討した。その結果病気の進行とPS2V発現との相関が認められ病気の進行とPS2V濃度を指標とする早期診断薬の開発の科学的根拠がヒトで得られた。またPS2Vがβアミロイドの分泌を高める事をPS2Vがタウの凝集を引き起こす事を明らかとし、PS2Vが神経細胞の異常の進行過程ではβアミロイドの集積ややタウの凝集よりもより上流(早期)に位置し、弧発性アルツハイマー病の早期診断の指標としてはより効果的である事を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of the expression and phosphorylation of N-Myc in the induction of HMGA1a by hypoxia in the human neuroblastoma cell line (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, T., Manabe, T., Okuda, H., Matsuzaki, S., Bando, Y., Katayama, T., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374 ページ: 47-52
• [雑誌論文] EndoPlasmic reticulum stress and neuronal death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi, K., Tohyama, M.
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat 28 ページ: 49-50
• [雑誌論文] GRP94 reduces cell death in SH-SY5Y cells perturbated calcium homeostasis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bando, Y., Katayama, T., Aleshin, A.N., Manabe, T., Tohyama, M
  • 雑誌名: Apoptosis 9 ページ: 501-508
• [雑誌論文] Induction of neuronal death by ER stress in Alzheimer's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Katayama, T., Imaizumi, K., Manabe, T., Hitomi, J., Kudo, T., Tohyama, M
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat 28 ページ: 67-87
• [雑誌論文] Novel function of PS2V : change in conformation of tau proteins (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, A., Manabe, T., Katayama, T., Kudo, T., Matsuzaki, S., Yanagita, T., Okuda, H., Bando, Y., Tohyama, M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 318 ページ: 435-438
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and A{beta}-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T., Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizumi
  • 雑誌名: J Cell Biol 165 ページ: 347-356