冠動脈攣縮の人種差に関する国際共同研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15256003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: 小池 城司 九州大学, 病院・助手 (90325522)
• キーワード: 冠動脈攣縮 / 冠攣縮性狭心症 / Rho-kinase / 遺伝子解析 / 国際共同研究

研究概要

1.日本人に多い冠動脈攣縮の分子機構に、血管平滑筋のCa感受性を亢進させる分子であるRho-kinaseの発現や活性の増加が深く関与していることを、一連の基礎的・臨床的研究により、明らかにした。
2.肺高血圧患者において選択的Rho-kinase阻害薬が選択的な肺血管拡張作用を有することを明らかにした。
3.動物モデル(イヌ)において、Rho-kinaseの活性化が心臓の虚血再灌流障害の分子機構に深く関与していることを明らかにした。
4.肺高血圧症の治療に広く用いられているプロスタサイクリンがRho-kinaseの抑制作用を有しないことを明らかにし、同症の治療におけるプロスタサイクリンとRho-kinase阻害薬の併用療法の有用性が示唆された。
5.Rho-kinaseの活性化が心不全における末梢血管抵抗の増大の分子機構に深く関与していることを、臨床研究において明らかにした。
6.ヒトのRho-kinaseのcatalytic domainに新規のSNPであるG930Tを見出し、このSNPがRho-kinase活性の増加を伴うことを、培養細胞を用いた研究により明らかにした。
7.冠攣縮誘発テストを行った日本人において、このT930alleleの頻度が、陽性群において陰性群や正常者に比して有意に高値であった。さらに、ヨーロッパの大規模臨床試験グループであるENCORE Studyグループとの共同研究において、このSNPがCaucasianには認められないことを認めた。
8.我々のRho-kinaseに関するこれまでの基礎的・臨床的研究成果を英文総説にまとめて発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Rho-kinase is an important therapeutic target in cardiovascular medicine. (Review) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Takeshita A.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 25 ページ: 1767-1775
• [雑誌論文] Acute vasodilator effects of a Rho-kinase inhibitor, fasudil, in patients with severe pulmonary hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Y, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: Heart 91 ページ: 391-392
• [雑誌論文] Beneficial effects of hydroxyfasudil, a specific Rho-kinase inhibitor, on ischemia-reperfusion injury in canine coronary microcirculation in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yada T, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 45 ページ: 599-607
• [雑誌論文] Prostacyclin does not inhibit Rho-kinase : An implication for the treatment of pulmonary hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 45 ページ: 120-124
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor improves increased vascular resistance and impaired vasodilation of the forearm in patients with heart failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kishi T, Hirooka Y, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 2741-2747
• [図書] EBM循環器疾患の治療、冠攣縮性狭心症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭, 下川宏明
  • 総ページ数: 136-144