JCウイルスAgnoに対するRNAiを用いた進行性多巣性白質脳症の治療法の開発

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15300112
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 澤 洋文 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (30292006)
• 研究分担者: 高橋 秀宗 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (70260271) ; 本山 昇 国立長寿医療センター, 研究所・老年病研究部, 室長 (50277282)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• キーワード: JC Virus / Agnoprotein / siRNA

研究概要

本研究ではJCVを構成する遺伝子であるAgnoを欠損させると、JCV自体の増殖が抑制されるという基礎的事実に基づき、Agnoに対するRNAi法を用いてJCVの増殖を抑制し、PMLに対する根本的な治療法を確立することを目的として以下の結果を得た。
(1)Agnoに対するsiRNAを用いてJCV感染を抑制する事を確認し、特許を2件出願し、また論文としてJ Virol 78:7270,2004に報告した。さらにこれまでに報告が無かったJCV感染モデルをJCV感染細胞をマウス脳内に接種することにより作製し、このモデルマウスを用いて、siRNAを用い、JCV感染細胞の増殖を抑制することに成功した。現在この結果をまとめて投稿する予定である。またJCVの感染に対して抑制効果の有る薬物療法を見出しその抑制における機序も明らかにしたので、現在英文雑誌に投稿する準備を行っている。
(2)Agnoの蛋白と宿主因子との関係を検索するためにyeast two-hybrid assayを行い、その結果としてAgnoが細胞因子と結合して、JCV粒子の核外輸送を促進することを明らかにし発表した(EMBO Rep 6:452,2005,J Biol Chem 280,24948,2005)。また現在Agnoが細胞因子のintra cellular traffickingに影響を与え、この作用がJCVによって中枢神経系に惹起される脱髄病変を形成するという結果を得たので、その結果をまとめて今年度中に英文雑誌に投稿する予定である。
(3)JCVの感染制御因子として、神経系細胞に特異的に発現する因子を単離する事を目的としDDXを単離することに成功した。この内容も英文として報告した。またその他にも共同研究として他の施設とウイルス感染と宿主因子の関係における基礎的研究を行い、報告を行った(Nat Med 12:466-472,2006等)。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of DDX1 as a JC virus (JCV) transcriptional control region-binding protein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H^*
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 51 ページ: 327-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DDX1 promotes proliferation of JC virus (JCV) through transactivation of the JCV promoter. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H^*
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 51 ページ: 339-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JCウイルスの最近の基礎的知見。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 澤 洋文, 鈴木 忠樹, 大場 靖子, 寸田 祐嗣, 長嶋 和郎
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 59 ページ: 101-108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DDX1 promotes proliferation of JC virus (JCV) through transactivation of the JCV promoter. (*corresponding author) (2007)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H*
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 51 ページ: 339-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of DDX1 as a JC virus (JCV) transcriptional control region-binding protein. (*corresponding author) (2007)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H*
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 51 ページ: 327-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intranasal administration of adjuvant-combined recombinant influenza virus HA vaccine protects mice from the lethal H5N1 virus infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Asahi-Ozaki Y, Itamura S, Ichinohe T, Strong P, Tamura S, Takahashi H, Sawa H, Moriyama M, Tashiro M, Sata T, Kurata T, Hasegawa H
  • 雑誌名: Microbes Infect 8 ページ: 2706-2714
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thymus-derived leukemia-lymphoma in mice transgenic for the Tax gene of human T-lymphotropic virus type-I. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H^*, Sawa H^*, Lewis MJ, Orba Y, Sherhy N, Yamamoto Y, Ichinohe T, Tsunetsugu-Yokota Y, Katano H, Takahashi H, Matsuda J, Sata T, Kurata T, Nagashima, K, Hall, WW
  • 雑誌名: Nat Med 12 ページ: 466-472
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization and application of polyclonal antibodies that specifically recognize JC virus large Tantigen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Suzuki T, Orba Y, Umemura T, Asamoto M, Nagashima K, Tanaka S, Sawa H^*
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 111 ページ: 379-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dicer and positive charge of proteins decrease the stability of RNA containing the AU-rich element of GM-CSF. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Maeda M, Sawa H, Hasegawa H, Moriyama M, Sata T, Hall WW, Kurata T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340 ページ: 807-814
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tristetraprolin inhibits HIV-1 production by binding to genomic RNA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Sawa H, Tobiume M, Tokunaga K, Hasegawa H, Ichinohe T, Sata T, Moriyama M, Hall WW, Kurata T, Takahashi T
  • 雑誌名: Microbes Infect 8 ページ: 2647-2656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protection against influenza virus infection by intranasal vaccine with surf clam microparticles (SMP) as an adjuvant. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Watanabe I, Tao E, Ito S, Kawaguchi A, Tamura SI, Takahashi H, Sawa H, Moriyama M, Chiba J, Komase K, Suzuki Y, Kurata T, Sata T, Hasegawa H
  • 雑誌名: J Med Virol 78 ページ: 954-963
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of Thymus-Derived T-cell Leukemia/Lymphoma in Mice Transgenic for the Tax gene of Human T-Lymphotropic Virus Type-I (HTLV-I). (*These authors contributed equally to this work.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H*, Sawa H*, Lewis MJ, Orba Y, Sherhy N, Yamamoto Y, Ichinohe T, Tsunetsugu-Yokota Y, Katano H, Takahashi H, Matsuda J, Sata T, Kurata T, Nagashima, K, Hall, WW.
  • 雑誌名: Nat Med 12 ページ: 466-472
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization and application of polyclonal antibodies that specifically recognize JC virus large T antigen. (*corresponding author) (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunden Y, Suzuki T, Orba Y, Umemura T, Asamoto M, Nagashima K, Tanaka S, Sawa H*
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 111 ページ: 379-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection against influenza virus infection by intranasal vaccine with surf clam microparticles (SM-P) as an adjuvant. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Watanabe I, Tao E, Ito S, Kawaguchi A, Tamura SI, Takahashi H, Sawa H, Moriyama M, Chiba J, Komase K, Suzuki Y, Kurata T, Sata T, Hasegawa H
  • 雑誌名: J Med Virol 78 ページ: 954-963
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of FEZ1 as a protein that interacts with JC virus agnoprotein and microtubules : role of agnoprotein-induced dissociation of FEZ1 from microtubules in viral propagation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Okada Y, Semba S, Orba Y, Yamanouchi S, Endo S, Tanaka S, Fujita T, Kuroda S, Nagashima K, Sawa H^*
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 24948-24956
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dissociation of heterochromatin protein 1 from lamin B receptor induced by human polyomavirus agnoprotein : role in nuclear egress of viral particles. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Suzuki T, Sunden Y, Orba Y, Kose S, Imamoto N, Takahashi H, Tanaka S, Hall WW, Nagashima K, Sawa H^*
  • 雑誌名: EMBO Rep 6 ページ: 452-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The agnoprotein of polyomaviruses : A multifunctional auxiliary protein. (2005)
  • 著者名/発表者名: Khalili K, White MK, Sawa H, Nagashima K, Safak M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 204 ページ: 1-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isolation of a monoclonal antibody recognizing a cell-surface molecule as a receptor for JC virus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Henmi C, Sawa H^*, Iwata H, Orba Y, Tanaka S, Nagashima K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 327 ページ: 242-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthetic double-stranded RNA [poly (I : C)] combined with mucosal vaccine protects against influenza virus infection. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Watanabe I, Ito S, Moriyama M, Tamura S, Takahashi H, Sawa H, Chiba J, Kurata T, Sata T, Hasegawa H
  • 雑誌名: J Virol 79 ページ: 2910-2919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protection against influenza virus infection by intranasal administration of HA vaccine with chitin microparticles as an adjuvant. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Ichinohe T, Strong P, Watanabe I, Ito S, Tamura S-i, Takahashi H, Sawa H, Chiba J, Kurata T, Sata T
  • 雑誌名: J Med Virol 75 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinicopathological and virological analyses of familial HTLV-I associated polyneuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sawa H, Nagashima T, Nagashima K, Shinohara T, Chuma T, Mano Y, Tachi N, Hall WW
  • 雑誌名: J Neurovirol 11 ページ: 199-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of FEZ1 as a protein that interacts with JC virus agnoprotein and microtubules : role of agnoprotein-induced dissociation of FEZ1 from microtubules in viral propagation. (* corresponding author) (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Okada Y, Semba S, Orba Y, Yamanouchi S, Endo S, Tanaka S, Fujita T, Kuroda S, Nagashima K, Sawa H*
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 24948-24956
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dissociation of heterochromatin protein 1 from lamin B receptor induced by human polyomavirus agnoprotein : role in nuclear egress of viral particles. (* corresponding author) (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Suzuki T, Sunden Y, Orba Y, Kose S, Imamoto N, Takahashi H, Tanaka S, Hall WW, Nagashima K, Sawa H*
  • 雑誌名: EMBO Rep 6 ページ: 452-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Isolation of a monoclonal antibody recognizing a cell-surface molecule as a receptor for JC virus. (* corresponding author) (2005)
  • 著者名/発表者名: Henmi C, Sawa H*, Iwata H, Orba Y, Tanaka S, Nagashima K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 327 ページ: 242-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection against influenza virus infection by intranasal administration of HA vaccine with chitin microparticles as an adiuvant. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Ichinohe T, Strong P, Watanabe I, Ito S, Tamura S-i, Takahashi H, Sawa H, Chiba J, Kurata T, Sata T
  • 雑誌名: JMed Virol 75 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Variable patterns of varicella-zoster virus reactivation in Ramsay Hunt syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Ohtani F, Furuta Y, Sawa H, Fukuda S
  • 雑誌名: J Med Virol 74 ページ: 355-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Investigation of simian virus 40 large T antigen in 18 autopsied malignant mesothelioma patients in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Sawa H^*, Suzuki T, Shimizu K, Makino Y, Tanaka S, Nojima T, Fujioka Y, Asamoto M, Suko N, Nagashima K
  • 雑誌名: J Med Virol 74 ページ: 686-676
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear entry mechanism of the human polyomavirus JC virus like particle : role of importins and the nuclear pore complex. (2004)
  • 著者名/発表者名: Qu Q, Sawa H^*, Suzuki T, Semba S, Henmi C, Okada Y, Tsuda M, Tanaka S, Atwood WJ, Nagashima K
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 27735-27742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of virus production in JC virus-infected cells by postinfection RNA interference. (2004)
  • 著者名/発表者名: Orba Y, Sawa H^*, Iwata H, Tanaka S, Nagashima K
  • 雑誌名: J Virol 78 ページ: 7270-7273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nucleolin and the packaging signal, Ψ promote the budding of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Tokunaga K, Sawa H, Maeda M, Chiba J, Kojima A, Hasegawa H, Shoya Y, Sata T, Kutrata T, Takahashi H
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 48 ページ: 111-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Topoisomerase I dissociates human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase from genomic RNAs. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Sawa H, Hasegawa H, Nagashima K, Sata T, Kurata T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 313 ページ: 1073-1078
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Varicella-zoster virus DNA level and facial paralysis in Ramsay Hunt syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Furuta Y, Aizawa H, Ohtani F, Sawa H, Fukuda S
  • 雑誌名: Ann Otol Rhinol Laryngol 113 ページ: 700-705
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Investigation of simian virus 40 large T antigen in 18 autopsied malignant mesothelioma patients in Japan. (* corresponding author) (2004)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Sawa H*, Suzuki T, Shimizu K, Makino Y, Tanaka S, Nojima T, Fujioka Y, Asamoto M, Suko N, Nagashima K
  • 雑誌名: J Med Virol 74 ページ: 668-676
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nuclear entry mechanism of the human polyomavirus JC virus like particle : role of importins and the nuclear pore complex. (* corresponding author) (2004)
  • 著者名/発表者名: Qu Q, Sawa H*, Suzuki T, Semba S, Henmi C, Okada Y, Tsuda M, Tanaka S, Atwood WJ, Nagashima K
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 27735-27742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tbpoisomerase I dissociates human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase from genomic RNAs. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Sawa H, Hasegawa H, Nagashima K, Sata T, Kurata T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 313 ページ: 1073-1078
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nucleolin and the packaging signal, ψ promote the budding of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Tokunaga K, Sawa H, Maeda M, Chiba J, Kojima A, Hasegawa H, Shoya Y, Sata T, Kutrata T, Takahashi H
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 48 ページ: 111-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of virus production in JC virus-infected cells by postinfection RNA interference. (* corresponding author) (2004)
  • 著者名/発表者名: Orba Y, Sawa H*, Iwata H, Tanaka S, Nagashima K
  • 雑誌名: J Virol 78 ページ: 7270-7273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of Chromosomal Instability in Colonic Cells by the Human Polyomavirus JC Virus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ricciardiello L, Baglioni M, Giovannini C, Pariali M, Cenacchi G, Ripalti A, Landini MP, Sawa H, Nagashima K, Frisque RJ, Goel A, Boland CR, Tognon M, Roda E, Bazzoli F
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 7256-7262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with X-linked agammaglobulinemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kaneko H, Futano M, Sawa H, Nagashima K, Hirose Y, Kondo N
  • 雑誌名: Scand J Infect Dis 35 ページ: 910-911
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human topoisomerase I promotes HIV-1 proviral DNA synthesis : implications for the species specificity and cellular tropism of HIV-1 infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shoya Y, Tokunaga T, Sawa H, Maeda M, Ueno T, Yoshikawa T, Sata T, Kurata T, Hall WW, Cullen BR, Takahashi H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 100 ページ: 8442-8447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protection against influenza virus infection by intranasal administration of C3d-fused hemagglutinin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe I, Ross TM, Tamura Si, Ichinohe T, Ito S, Takahashi H, Sawa H, Chiba J, Kurata T, Sata T, Hasegawa H
  • 雑誌名: Vaccine 21 ページ: 4532-4538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human topoisomerase I promotes HIV-1 proviral DNA synthesis : implications for the species specificity and cellular tropism of HIV-1 infection.q (2003)
  • 著者名/発表者名: Shoya Y, Tokunaga T, Sawa H, Maeda M, Ueno T, Yoshikawa T, Sata T, Kurata T, Hall WW, Cullen BR, Takahashi H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 100 ページ: 8442-8447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of Chromosomal Instability in Colonic Cells by the Human Polvomavirus JC Virus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ricciardiello L, Baglioni M, Giovannini C, Pariali M, Cenacchi G, Ripalti A, Landini MP, Sawa H, Nagashima K, Frisque RJ, Goel A, Boland CR, Tognon M, Roda E, Bazzoli F
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 7256-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Methods in Molecular Biology. DNA viruses, Methods and Protocols. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sawa H, Komagome R
  • 総ページ数: 175-186
  • 出版者: Humana Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] JCウイルスのVP-1に対するsiRNA、およびそれを含有してなる医薬組成物 (2005)
  • 発明者名: 長嶋 和郎, 澤 洋文, 大場 靖子
  • 権利者名: 科学技術振興機構
  • 産業財産権番号: 特願2006-513677
  • 出願年月日: 2005-04-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] JCウイルスの粒子形成阻害剤 (2004)
  • 発明者名: 長嶋 和郎, 澤 洋文, 仙葉 愼吾
  • 権利者名: 科学技術振興機構
  • 産業財産権番号: 特願2004-165083
  • 出願年月日: 2004-06-02
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 成人T細胞白血病モデルマウス (2004)
  • 発明者名: 長谷川秀樹, 澤洋文他2名
  • 権利者名: 森山雅美
  • 産業財産権番号: 特願2004-204169
  • 出願年月日: 2004-07-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] HIV-I複製抑制剤 (2004)
  • 発明者名: 長嶋 和郎, 澤 洋文, 高橋 秀宗
  • 権利者名: 科学技術振興機構, 国立感染症研究所
  • 産業財産権番号: 特願2004-61237
  • 出願年月日: 2004-03-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より