Caチャネル疾患の病態解明と治療法の開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15300121
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田邊 勉 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70183069)
• キーワード: 脊髄小脳失調症6型 / P型Caチャネル / プルキンエ細胞 / Ca電流 / ポリグルタミン病 / SCA6 / FHM / EA2

研究概要

脊髄小脳変性症(SCA6)の原因遺伝子産物であるCaV2.1チャネルの神経細胞内における局在化のメカニズムを明らかにすることを目的に、CaV2.2チャネルにおいて最近見出され、さらにはCaV2.1チャネルにおいてもよく保存されているカルボキシル末端側の特徴的配列がCaV2.1チャネルにおいても同様、局在性を決定しているのかどうか、そして脊髄小脳変性症(SCA6)の原因であるカルボキシル末端側におけるポリグルタミン伸長がチャネル局在性へ影響を与えるのかどうかを検討したところ(1)CaV2.2チャネルにおいて局在性を決定していると同定され、CaV2.1チャネルにおいてもよく保存されている"PXXP"モチーフ、"DXWC-COOH"モチーフの欠損あるいは変異が局在性に影響を与えないこと、(2)SCA6患者小脳プルキンエ細胞の胞体内にCaV2.1チャネルの凝集物が見出されており、ポリグルタミン伸長のチャネル局在性への影響が考えられたが、SCA6を発症する長さのポリグルタミン伸長を加えたチャネルにおいてもその局在性に差異は認められないことが明らかとなった。以上の結果は、CaV2.1チャネルが、CaV2.2とは異なったメカニズムで局在性を決定していること、さらにSCA6変異がチャネルの局在性に影響を与えないことを示唆する。しかしながら本実験系では初代培養海馬神経細胞に種々変異CaV2.1チャネルを導入することにより行なわれたものであり、SCA6変異に関しては今後プルキンエ細胞を用いた実験も重要となる。

研究成果

• [雑誌論文] The carboxy-terminal tail region of human Ca_v2.1 (P/Q-type) channel is not an essential determinant for its subcellular localization in cultured neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q., Saegusa, H., Hayashi, Y., Tanabe, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 87-96
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor activates cardiac L-type Ca^<2+> channels via phosphorylation of serine 1829 in the rabbit Ca_v1.2 subunit (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, E., Fukuda, K., Miyoshi, S., Murata, M., Kato, T., Ita, M., Tanabe, T., Ogawa.S.
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 1242-1248
• [雑誌論文] Blocking the R-type (Ca_v2.3) Ca^<2+> channel enhanced morphine analgesia and reduced morphine tolerance (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K., Kurihara, T., Saegusa, H., Zong, S., Makita, K., Tanabe, T.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 20 ページ: 3516-3519