目的志向型ライブラリー法によるチロシンホスファターゼ阻害剤の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15310144
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 袖岡 幹子 東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (60192142)
• 研究分担者: 濱島 義隆 東北大学, 多元物質科学研究所, 助手 (40333900) ; 平井 剛 東北大学, 多元物質科学研究所, 助手 (50359551)
• キーワード: ライブラリー / チロシンホスファターゼ / 阻害剤 / テトロン酸 / RK-682

研究概要

本研究は、目的志向型ライブラリー法により個々のチロシンホスファターゼ(PTP)に対する特異的な阻害剤を開発し、それを用いて個々の酵素の細胞内での役割を明らかにすることを目的として行っている。
既に我々は、天然物RK-682のVHRに対する阻害様式の解明を行った結果、その構造中の3-アシルテトロン酸部位が、PTPに共通する活性中心と相互作用をする"コア"構造であることを見出し、この3-アシルテトロン酸をコア構造とするライブラリーの構築を行った。その結果、両特異性ホスファターゼであるVHRに対してより強力な阻害活性を示す化合物やCdc25に強い阻害活性をもつ化合物などを見出すことができた。
そこで平成15年度には、これまでに検討を行ってきたテトロン酸化合物の次の世代のライブラリーの合成を検討した。その中で新たに合成したRK-682-O-benzyl誘導体が、非常に強力な癌細胞の浸潤阻害を示すことが見出された。本成果は共同研究者により第62回癌学会総会にて発表された。
また、RK682をはじめとするテトロン酸誘導体は、PTP以外の酵素に対しても阻害を示す事から、その選択性の向上が問題となっていたが、ある種のテトロン酸誘導体が、より高い選択性を示すという知見が得られたため、現在その誘導体の合成も行っている。
さらに、我々が開発した固相担持活性エステル法などを駆使して、新しいコア構造にさまざまな置換基を導入した誘導体を合成し、あらたなライブラリー構築の検討も行い、合成した化合物のPTP-1Bに対する阻害活性の評価も行った。

研究成果

• [文献書誌] Y.Baba, Y.Ogoshi, G.Hirai, T.Yanagisawa, K.Nagamatsu, S.Mayumi, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship of New Isobenzofuranone Ligands of Protein Kinase C."Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In Press). (2004)
• [文献書誌] Y.Baba, S.Mayumi, G.Hirai, H.Kawasaki, Y.Ogoshi, T.Yanagisawa, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Evaluation of Series of Isobenzofuranone Dimers as PKCa Ligands : Implication for the Distance between the Two Ligand Binding Sites"Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In Press). (2004)