| 研究課題/領域番号 |
15310150
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
加藤 修雄 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (50150537)
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| 研究分担者 |
新田 孟 大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (20107098)
河野 富一 大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (30283807)
佐々 武史 山形大学, 農学部, 名誉教授 (80023456)
田中 淳二 九州大学, 先導物質化学研究所, 助手 (60155140)
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| キーワード | 抗癌活性 / 細胞分化誘導活性 / 細胞内信号伝達 / ジテルペン配糖体 / コチレニン / フシコクシン / 14-3-3タンパク質 |
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| 研究概要 |
ジテルペン配糖体・コチレニン(CN)が急性骨髄性白血病細胞に対して細胞分化誘導活性を有することは知られていたが、他剤との併用により相乗的な活性増強が見られ、特にinterferon αとの併用によるアポトーシス誘導による腫瘍成長抑制は著しいことを見出した。異種移植片としてヒト卵巣癌を移植したマウスは、目だった副作用を示すことなく高い確立で完全治癒し、新たな癌化学療法となり得る。
上述のように、新規抗癌剤として高いポテンシャルを持つCNだが、その生産菌が絶えたことから、類似の構造を有するフシコクシン(FC)から、同様の活性を持つ誘導体を創製する必要がある。昨年度に引き続き、活性発現に必須の化学構造要素を特定すべく研究を継続し、それを達成した。すなわち、従来、重要であると考えていたCN糖鎖上のエポキシドは、活性増強の役割を持つものの、活性発現に必須ではないことを明らかにした。もっとも重要なのは、FCアグリコン部の12位に存在する水酸基が活性発現を妨げるとともに、FCに特有の細胞毒性をもたらしていることを解明した。この水酸基を除去した12-デオキシFC誘導体は、いずれも、分化誘導活性を示し、逆に、細胞毒性は弱まる。結果として、CNに匹敵する分化誘導活性を持つFC誘導体の創製にも成功した。
以上のforward chemogenomicなアプローチに加え、活性発現が細胞内信号伝達に大きな役割を果たしている14-3-3タンパク質であるとの仮定に立ち、CN/FCの活性の相違を説明すべく、reverse chemogenomicな研究も遂行した。すなわち、12位水酸基のないCNもしくは12-デオキシFCだけが、14-3-3タンパク質とその標的であるリン酸化ペプチドの会合状態を安定化できることを実証的に検討し、それを支持する結果を得た。
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