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ヒトにおいて、単一遺伝子異常により比較的若年期に種々の老年病を発症し老化症状を呈する早期老化症の原因遺伝子の同定・分子レベルでの解析により、ゲノムDNAの安定化機構の破綻が老化において重要な要因の一つであることが明らかになってきた。生体には、このようなゲノムDNAにおける傷害・変異を監視し、修復する機構、すなわちDNA傷害性ストレスシグナルカスケードが備わっている。今年度は、Chk2を中心にDNA傷害によるp53の安定化及び活性化のメカニズムおよび寿命制御転写因子FOXOの活性化の分子メカニズムを明らかにするとともに、FOXOの生理機能とりわけゲノムDNA安定化と老化の関係を明らかにすることを目的として研究を行った。
Chk2は、DNA傷害に応答したp53依存的アポトーシス誘導に重要な機能を果たすことを示してきた。p53はPumaなどのアポトーシス誘導因子の転写を介したメカニズムとp53自身もしくはHistoneH1.2が直接ミトコンドリアへ移行する転写活性非依存的メカニズムによってアポトーシスを誘導する。本研究において、Chk2はp53の転写活性依存的及び転写活性非依存的アポトーシス誘導活性をp53たんばく質の安定化及び活性化を介して制御していることを示した。FOXOに関しては、酵母やDrosophilaにおいてCRによる寿命延長に重要なNAD依存性脱アセチル化酵素SIR2の哺乳類ホモログSIRT1が、物理的、機能的かつ生理学的にFOXOと相互作用することを明らかにした。さらに、SIRT1は酸化ストレスに応答してNAD依存的な脱アセチル化を介してFOXOの転写活性を制御していることを明らかにした。また、FOXO1 KOマウスを樹立してFOXO1が血管内被細胞のVEGF応答性に必須で、血管分化に重要な機能を果たしていることを示した。
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