|
細胞間接着・細胞極性は器官形成と維持に極めて重要であり、これらの異常は骨組織や腎臓の発生や形態維持に大きな障害となる。細胞間接着・細胞極性を制御する代表的な遺伝子はWntのシグナル伝達のカスケードに属するベーターカテニンやカドヘリンである。我々はこの分野において変異マウスの解析から、上位からのシグナルを直接ベーターカテニンやカドヘリンに伝達する重要な分子であるMakorin1を発見した。1.Makorin1はWntのシグナル伝達に重要なベーターカテニンと同様にGSK3やCaseine Kinaseのリン酸化部位を持つ。そこでこれらのリン酸化部位に対しリン酸化特異的なモノクロナル抗体を作成し、Makorin1がどの様にWntのシグナルを直接ベーターカテニンやカドヘリンに伝え、骨組織や腎臓の器官形成にかかわっているかを解明した。また、GSK3やCaseine Kinaseのリン酸化を誘導する上位のシグナルも明らかにした。その結果、Makorin1はCaM kinaseのリン酸化によって細胞膜から遊離しGSKによるリン酸化によって核内に移行し転写調節をしていることが分かった。2.アフリカツメガエルを用いた実験からMakorin1は中胚葉の分化誘導と収斂進展の両方に関わる遺伝子であることが示唆された。現在cDNA chipを用いて標的遺伝子の同定を行っている。3.個体レベルでのMakorin1の機能を明らかにするためにMakorin1のノックアウトマウスを作成し表現型を解析している。現在キメラマウスを作成しその交配からアグーチマウスが生まれており、表現型の解析ができるところまで進んでいる。
|
