研究課題
本年度は,昨年度の成果を踏まえて、レチノイン酸受容体を中心とした核内受容体群の野性型あるいは変異型を脳部位特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスの解析を進めた。まず、テトラサイクリンシステムを用いて野性型レチノイン酸受容体を脳部位特異的に薬剤(テトラサイクリン)により発現制御可能なトランスジェニックマウスを作製した。野性型レチノイン酸受容体(RARα)を前脳領域で過剰発現させるとレチノイン酸応答遺伝子であるRARβの高発現が誘導され、野性型受容体の過剰発現によりレチノイン酸受容体を介する情報伝達経路が活性化されていることが強く示唆された。続いて、これら変異マウスの行動解析を行ったところ、変異マウスにはレチノイン酸受容体に対するアゴニスト投与の場合と同様に不安行動の亢進が観察された。また、これらの変異マウスの脳内では、アゴニストを投与した場合と同様に、セロトニントランスポーターmRNAレベルの有意な低下が観察された。そこで、レチノイン酸受容体によるセロトニントランスポーター発現制御機構を明らかにするために、Hela細胞を用いて、この遺伝子のプロモーター解析を行った。その結果、転写開始点から約200塩基上流にレチノイン酸に負に応答するエレメントが存在すること、また、この負の制御には転写調節因子Sp1が関与することが明らかとなった。以上の結果から、レチノイン酸情報伝達経路はセロトニントランスポーター遺伝子の発現制御を介して情動行動制御に関わると考察した。また、レチノイド情報伝達経路に関わる遺伝子群の発現に関して、日内変動を解析したところ、肝臓におけるレチナール脱水素酵素(RalDH)の発現に日内変動が観察されることが明らかになり、サーカディアンリズムとレチノイドの関係が示唆された。
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