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強力な抗腫瘍活性を示すことで知られる天然物、OSW-1をリード化合物とした新規抗癌剤の開発を目指し、昨年度までにステロイド骨格を単純化したA-nor B-aromatic型アグリコンの新規合成法の開発に成功した。本年度は、配糖体部となるジサッカライドを、キシロースおよびアラビノースを出発物質として合成すべく研究を行った。天然物OSW-1そのものに含まれるジサッカライド部を標的化合物とし、文献記載の方法に準じて合成研究を進め、効率良く目的とするジサッカライドイミデートを合成することに成功した。また平行して、ステロイド骨格をA-aromatic型とした新たなアグリコンをデザインし、その合成研究も行った。市販のエストロンを出発原料とし、活性発現に必須な構造である側鎖部とトランスジオール構造の導入を行い、目的のA-aromatic型アグリコンを高収率にて得る事ができた。引き続き、合成したジサッカライドとA-aromatic型アグリコンのグリコシル化の検討を行い、更に保護基の除去を経て、目的の1つであるA-aromatic型OSW-1アナログの合成を達成することができた。次に、本化合物の抗腫瘍活性について、6種の腫瘍細胞を用いてin vitro試験を実施した。その結果、天然物OSW-1には及ばないものの、現在臨床利用されている抗癌剤シスプラチンを上回る活性を示すことが明らかとなった。また、ジサッカライドおよびアグリコンそれぞれ単独では全く活性を示さなかったことから、活性発現には両構造が必須であることが証明された。これらの結果から、アグリコン部を単純化したアナログ合成が、低毒性-高活性化合物の探索の方法として有効であると考えられる。今後、更なるデザイン、合成、活性評価を進める予定である。
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