| 研究課題/領域番号 |
15390004
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 富山大学 (2005)
富山医科薬科大学 (2003-2004) |
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研究代表者 |
根本 英雄 富山大学, 薬学部, 教授 (60006351)
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| 研究分担者 |
松谷 裕二 富山大学, 薬学部, 助手 (50255858)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| キーワード | OSW-1 / 抗腫瘍活性 / 抗癌剤 / ステロイド / 構造活性相関 |
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| 研究概要 |
強力な抗腫瘍性ステロイドサポニン、OSW-1をリード化合物として、選択毒性の向上により実用医薬品候補となり得る化合物の設計と合成、活性評価を行った。毒性緩和を目指した分子デザインとして、アグリコン部であるステロイド骨格を単純化したOSW-1類似化合物を設計し、その合成研究を行った。まず、ステロイドA環部を芳香環としたA-aromatic型アグリコンを、市販のエストロンを出発原料として効率的に合成することに成功した。本アグリコンに、天然OSW-1に見られるジサッカライドを導入し、その抗腫瘍活性を調査したところ、天然のOSW-1には及ばないものの、現在臨床利用されている抗癌剤、シスプラチンを上回る活性を示すことが明らかとなった。更にジサッカライド部の構造変換を実施し、数種のOSW-1アナログを得てそれらの活性試験を行ったところ、含フッ素誘導体に顕著な活性が認められた。これらの結果を受けて、更にステロイド部を単純化したA-nor B-aromatic型アグリコンを設計し、その合成研究に着手した。その結果、ベンゾシクロブテン誘導体の熱開裂を利用した連続的電子環状反応を鍵工程とし、高立体選択的に目的の骨格を構築する新手法を開拓することに成功した。その後、必要な側鎖部等を効率的に導入し、目的とするA-nor B-aromatic型OSW-1アグリコンを合成することに成功した。現在、本アグリコンへの糖鎖部導入を検討中であり、これにより得られるOSW-1類似化合物の抗腫瘍活性評価を行って、構造活性相関研究を進めていく予定である。
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