| 研究課題/領域番号 |
15390022
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| 研究機関 | 富山医科薬科大学 |
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研究代表者 |
津田 正明 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80132736)
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| 研究分担者 |
今村 理佐 富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (10232620)
田渕 明子 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (40303234)
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| キーワード | 脳由来神経栄養因子BDNF / PACAP / カルシウム / USF / CREB / サイレンサー / ERK / ハンチントン病 |
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| 研究概要 |
1.カルシウム(Ca^<2+>)シグナル依存的な遺伝子発現制御系の解析
(1)脳由来神経栄養因子(BDNF)遺伝子の発現制御系の解析:BDNF遺伝子プロモーターのCa^<2+>シグナル応答性には、転写制御因子CREBおよびUSF(Upstream stimulatory factor)が関わるが、USF2はCREBとヘテロダイマーを形成して抑制的に働くことが明らかとなった。またERK/MAPキナーゼによってUSFのリン酸化が引き起こされる。一方、自然発火が起こるラット初代神経細胞培養系で、一時的なBDNF投与で、BDNF遺伝子発現が持続的に増幅されることを見出した。この自己増幅的なBDNF発現制御系は神経可塑性に重要な関わりを有する可能性がある。
(2)PACAP(Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide)遺伝子の発現制御系の解析:PACAP遺伝子プロモーターはCa^<2+>とcAMPシグナルの共存で、相乗的に活性化を受ける。また、PACAPmRNAはcAMPシグナルで分解促進を受けるが、それはCa^<2+>シグナルで抑制される。このように、PACAPmRNAは複数のシナプス入力で、ダイナミックにその代謝が制御されている可能性が高い。
2.神経変性疾患との関連性の解析
ハンチントン病との関わりが指摘されている、BDNF遺伝子プロモーターII上のサイレンサーについて解析を進めた結果、結合蛋白質NRSFがBDNF遺伝子プロモーターIに対しても強い抑制を示すことが明らかとなった。
3.BDNF遺伝子発現系の活性化薬剤スクリーニング系の検討
96穴培養系と96穴ルミノメーターを併用することによって、多検体スクリーニング系の基本的設定が可能となった。また、BDNFmRNA発現を指標に、スクリーニングが可能となった。
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