グルタミン酸とGABAによる膵ランゲルハンス氏島の血糖調節制御の分子機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390026
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 森山 芳則 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (10150658)
• 研究分担者: 大塚 正人 岡山大学, 自然生命科学研究支援センター, 助手 (30243489) ; 山田 浩司 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (80325092)
• キーワード: β細胞 / α細胞 / ランゲルハンス氏島 / 血糖 / 糖尿病 / グルタミン酸 / GABA / グルタミン酸トランスポーター

研究概要

研究計画(1):1-1,α細胞におけるグルタミン酸によるグルカゴン分泌抑制機構を分子レベルで解明した。代謝型受容体mGluR4が介する抑制性cAMPカスケードによるものであった。成果はDiabetes誌に発表した(論文1)。1-2,α細胞の分泌顆粒に存在する小胞型グルタミン酸トランスポーター(VGLUT2)の膜トポロジーを解明した。また部位変異導入法によりVGLUT2の変異体を複数作成し、機能アミノ酸残基の一つを同定することができた。これらの成果に関わる論文を作成中である。1-3、既知のmGluR4アゴニストの10倍以上強力なグルタミン酸誘導体を合成できた。グルカゴン分泌抑制能も10倍以上であった。これは有望なグルカゴン分泌抑制薬である。現在、この物質をリード化合物として複数の誘導体を合成中である。現在、特許申請の準備を進めている。研究計画(2):2-1、β細胞に発現している新しいイオン型グルタミン酸受容体を同定した。この成果は現在論文としてDiabetesに発表した(論文2)。2-2,SLMVsの構成蛋白の一つとして神経型と異なった新しい小胞型GABAトランスポーター(vesicular GABA transporter, VGAT)を同定した。成果はDiabetesに掲載された(論文3)。研究計画(3)、グルタミン酸によるソマトスタチンの分泌促進現象を発見した。2-1でふれた新しい受容体がここでも関与していた(論文2)。
以上、研究計画は極めて順調に進んでいる。ほとんどの企画が当初の目標を既に達成、3年目で予定される計画に取り組んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel variant of ionotropic glutamate receptor regulates somatostatin secretion from δ-cells of islets of Langerhans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muroyama, A., Uehara, S., Yatsushiro, S., Echigo, N., Morimoto, R., Morita, M., Hayashi, M., Yamamoto, A., Koh, D.S., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 1743-1753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vesicular inhibitory amino acid transporter is expressed in GABA-containing astrocytes in rat pineal glands. (2004)
  • 著者名/発表者名: Echigo, N., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Neurosc.Lett. 367 ページ: 79-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The stimulatory action of amphiphysin on dynamin function is dependent on lipid bilayer curvature. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Kinuta, M., Abe, T., Liang, S., Araki, K., Cremona, O., Paolo, G.D., Moriyama, Y., Yasuda, T., Camilli, P.D., Takei, K.
  • 雑誌名: EMBO.J. 23 ページ: 3483-3491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of constitutively activated glutamate dehydrogenase induces insulin secretion through enhanced glutamate oxidation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Anno, T., Uehara, S., Katagiri, H., Ohta, Y., Ueda, K., Mizuguchi, H., Moriyama, Y., Oka Y., Tanizawa, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol 286 ページ: E280-E285
• [雑誌論文] Metabotropic glutamate receptor type 4 is involved in auto-inhibitory cascade for glucagon secretion by a cells of islet of Langerhans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Muroyama, A., Echigo, N., Morimoto, R., Otsuka, M., Yatsushiro, S., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 998-1006
• [雑誌論文] Glutamatergic chemical transmission : Look! Here, there, and anywhere. (review) (2004)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, Y., Yamamoto, A.
  • 雑誌名: J.Biochem. 135(2) ページ: 155-163
• [雑誌論文] 神経と内分泌細胞におけるD-アスパラギン酸の作動機構(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 上原俊介, 森山芳則
  • 雑誌名: 化学と教育(日本化学会誌) 52(1) ページ: 14-17
• [雑誌論文] マラリア原虫の寄生維持のメカニズム:小胞輸送の関与(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 八代聖基, 林美都子, 森山芳則
  • 雑誌名: 日本医事新報 No.4185 ページ: 28-32
• [雑誌論文] 生命科学のNew Key Word:小胞型グルタミン酸トランスポーター(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 雑誌名: 生体の科学 55 ページ: 412-413
• [雑誌論文] メラトニン合成酵素の構造生物学と概日リズム制御(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 坪井誠二, 森山芳則
  • 雑誌名: 化学と生物 (印刷中)
• [図書] グルタミン酸によるα細胞とβ細胞の分泌機能制御,「分子糖尿病学の進歩-基礎から臨床まで-2004」第I章:インスリン分泌の分子機構 (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 総ページ数: 25-31
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 血糖制御の新しい視点:ランゲルハンス氏島におけるグルタミン酸シグナリング,糖尿病学2004 (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 総ページ数: 69-75
  • 出版者: 診断と治療社