2003 年度実績報告書

新規解熱鎮痛抗炎症薬開発を目指したPGE2合成酵素の基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号	15390031
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	昭和大学
研究代表者	村上誠昭和大学, 薬学部, 助教授 (60276607)
研究分担者	中谷良人昭和大学, 薬学部, 講師 (80266163) 工藤一郎昭和大学, 薬学部, 教授 (30134612)
キーワード	PGE2 / PGE2合成酵素 / 炎症 / 癌 / 免疫組織化学 / ノックアウトマウス
研究概要	本研究では、これまでに同定された三種類のPGES(mPGES-1、mPGES-2、cPGES)の生理機能を明らかにすべく、各酵素の培養細胞レベルでの機能を調べると共に、遺伝子欠損マウスを用いて個体レベルの解析を実施している。 mPGES-1:mPGES-1とCOX-2との機能連関が細胞の癌化を促進するというこれまでの背景を元に、cDNA microarrayによりmPGES-1依存的に発現が変動する遺伝子群を一括同定した。その結果、細胞増殖、細胞周期、細胞接着などに関わる遺伝子の発現変化が明らかとなり、現在はこの分子メカニズムの解明を目指している。一方、mPGES-1欠損マウスを用いた解析により、本マウスではLPS感作後の酢酸ライジング応答(痛みのモデル)が著減し、背部皮下への綿糸移植に伴う炎症性肉芽形成と血管新生が軽減し、またコラーゲン抗体誘導関節炎が緩和することを明らかにした。このことは、mPGES-1を標的とした薬物が新規抗炎症薬として有用となる可能性を強く示唆している。 mPGES-2:細胞レベルの解析により、mPGES-2がCOX-1、COX-2の両者と機能的に連関すること、全長体はゴルジ膜に存在するがN末端疎水部が限定分解されると成熟型の細胞質酵素を生じること、さらに本酵素は各種細胞に比較的構成的に発現していることを明らかとした。更に特異抗体を用いた各種ヒト病理組織の免疫組織化学染色により、mPGES-2の構成的発現とmPGES-1の誘導的発現を組織レベルで確認した。 cPGES:cPGESの細胞レベルでの活性調節機構として、casein kinase 2によるリン酸化が重要であること、またこの反応はHsp90との複合体形成により促進されることを見い出した。また、cPGES欠損マウスの作製に着手しており、現在欠損マウスが誕生した段階である。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Tanioka, T. et al.: "Regulation of cytosolic prostaglandin E2 synthase by 90-kDa heat shack protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 1018-1023 (2003)
[文献書誌] Kamei, D. et al.: "Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis."J.Biol.Chem.. 278. 19396-19405 (2003)
[文献書誌] Saegusa, M. et al.: "Contribution of membrane-associated prostaglandin E2 synthase (mPGES) to bone resorption."J.Cell Physiol.. 197. 348-356 (2003)
[文献書誌] Nakashima, K. et al.: "Coupling between cyclooxygenases and prostaglandin F2α synthase : detection of an inducibe, glutathione-activated, membrane-bound prostaglandin F2α-synthetic activity."Biochim.Biophys.Acta. 1633. 96-105 (2003)
[文献書誌] Murakami, M. et al.: "Cellular prostaglandin E2 production by membrane-bound prostaglandin E synthase-2 via both cyclooxgenases-1 and -2."J.Biol.Chem.. 278. 37937-37947 (2003)
[文献書誌] 村上誠: "COX-2阻害薬Q&A"医薬ジャーナル社. 25-29 (2003)

2003 年度 実績報告書

新規解熱鎮痛抗炎症薬開発を目指したPGE2合成酵素の基盤研究

研究代表者

村上 誠 昭和大学, 薬学部, 助教授 (60276607)

研究成果

[文献書誌] Tanioka, T. et al.: "Regulation of cytosolic prostaglandin E2 synthase by 90-kDa heat shack protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 1018-1023 (2003)

[文献書誌] Kamei, D. et al.: "Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis."J.Biol.Chem.. 278. 19396-19405 (2003)

[文献書誌] Saegusa, M. et al.: "Contribution of membrane-associated prostaglandin E2 synthase (mPGES) to bone resorption."J.Cell Physiol.. 197. 348-356 (2003)

[文献書誌] Nakashima, K. et al.: "Coupling between cyclooxygenases and prostaglandin F2α synthase : detection of an inducibe, glutathione-activated, membrane-bound prostaglandin F2α-synthetic activity."Biochim.Biophys.Acta. 1633. 96-105 (2003)

[文献書誌] Murakami, M. et al.: "Cellular prostaglandin E2 production by membrane-bound prostaglandin E synthase-2 via both cyclooxgenases-1 and -2."J.Biol.Chem.. 278. 37937-37947 (2003)

[文献書誌] 村上 誠: "COX-2阻害薬Q&A"医薬ジャーナル社. 25-29 (2003)

2003 年度実績報告書

村上誠昭和大学, 薬学部, 助教授 (60276607)

[文献書誌] 村上誠: "COX-2阻害薬Q&A"医薬ジャーナル社. 25-29 (2003)