白血病治療の分子標的としてのAML1複合体

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390033
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 国立がんセンター研究所
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター, 研究所・分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 六代 範 国立がんセンター, 研究所・分子腫瘍学部, 研究員 ; 吉田 均 国立がんセンター, 研究所・分子腫瘍学部, 室長 (30303548)
• キーワード: AML1 / PML / MOZ / leukemia / nuclear body / chromosome translocation / cell differeniation

研究概要

ヒト白血病では高頻度に特異的な染色体転座が見られ、その結果生じる融合遺伝子産物の発現や発現異常が白血病発症に関与すると考えられる。二次性MDS(骨髄異形成症候群)の患者で見られたt(2;8)染色体転座の解析により、ヒストンアセチル化酵素MOZがこの転座により分断されることを明らかにした。AML1遺伝子は、ヒト白血病において最も高頻度に染色体転座の標的となり、他の遺伝子と融合して異常な融合蛋白質を生じる。AML1の機能の解明を目的として、AML1複合体を精製することによりAML1と結合する因子を検索した。これまでにヒストンアセチル化酵素p300/CBP及びMOZがAML1複合体に含まれることを報告しているが、新たに前骨髄性白血病タンパク質PMLがこれに含まれることを明らかにした。PMLのアイソフームの中でPML IのみがAML1bと結合し、この結合にはAML1bのC末端領域とPML IのC末端領域が必要であることが示された。PML IはAML1に依存した転写と骨髄性細胞の分化を促進し、これらの活性にはPML IのSUMO-1化が必要であった。PMLはnuclear bodyと呼ばれる核内の斑点状の領域に局在することが知られているが、PML IはAML1とp300をこのnuclear bodyに共局在させることが明らかとなった。これらの結果から、PML IはAML1とその転写共役因子であるp300/CBPをnuclear bodyに集積させることにより複合体形成を促進し、AML1を介した転写を活性化して分化を誘導すると考えられる。これまでに同定されたAML1複合体因子PEBP2β,MOZ,p300/CBPに加え、PMLもヒト白血病における染色体転座により異常な融合タンパク質を生じることから、AML1複合体が白血病における染色体転座の主要な標的であり、AML1複合体の機能異常が白血病発症の主要な原因であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Imamura, T., Kakazu, N., Hibi, S., Morimoto, A., Fukushima, Y., Ijuin, I., Hada, S., Kitabayashi, I., Abe, T., Imashuku, S.: "Rearrangement of the MOZ gene in pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome with a novel chromosomal translocation t(2;8)(p23;p11)."Cancer Sci.. 36. 413-419 (2003)
• [文献書誌] Yasuda J, Yokoo H, Yamada T, Kitabayashi I, Sekiya T, Ichikawa H.: "Nemo-like kinase suppresses a wide range of transcription factors, including nclear factor-kappaB."Cancer Sci.. 95. 52-57 (2004)