| 研究課題/領域番号 |
15390049
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
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| 研究分担者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (10335367)
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| キーワード | PACAP / 遺伝子欠損マウス / 精神行動 / プレパルス制御 / アンフェタミン / セロトニン / セロトニン1A受容体 |
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| 研究概要 |
神経伝達物質・神経調節因子など多面的な働きを有する神経ペプチドPACAPは、その欠損マウスの表現型から、精神行動の調節に重要な役割を果たすことを既に明らかにしている。本研究は、統合失調症、注意欠陥多動性障害(ADHD)などの、ヒト精神医学的疾患に共通な精神行動を制御するシステムの一端へのアプローチを目的とし、PACAPシグナルの高次精神機能の制御様式の解明、当該疾患の創薬標的分子の同定を目指すものであり、平成15年度においては、以下の検討を行った。
1.音刺激驚愕反応のプレパルス抑制(prepulse inhibition, PPI)の低下は、統合失調症と一部のADHDに付随して認められる。PACAP欠損マウスは、週齢依存的なPPI低下を示したことから、その機序として、統合失調症の発達障害仮設との関連性が示唆された。
2.PACAP欠損マウスは、新規環境下で多動および異常なジャンプ行動を呈する。これらの表現型は精神刺激薬により、逆説的に改善されることを既に見い出している。さらに、PPI低下についても解析したところ、アンフェタミンが、PACAP欠損マウスのPPI低下を、野生型のレベルまで回復させることが明らかになった。アンフェタミンには、ADHDにおける注意力の改善作用があることが知られているが、動物を用いた病態モデルの例はなく、本マウスが初めてである。
3.C57BL/6マウスの遺伝的背景において、PACAP欠損マウス脳のセロトニン(5-HT)代謝の低下が認められている。PACAP欠損マウスの5-HT受容体の機能を解析したところ、プレシナプス5-HT_<1A>機能の指標とされる体温低下作用が顕著に減弱していることが明らかになった。
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