| 研究課題/領域番号 |
15390049
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
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| 研究分担者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (10335367)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| キーワード | PACAP / 遺伝子欠損マウス / 精神行動 / プレパルス抑制 / アンフェタミン / セロトニン / セロトニン1A受容体 / 前頭前野 |
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| 研究概要 |
PACAPは神経伝達物質・調節因子として働く多能的な神経ペプチドである。研究代表者らは、PACAP欠損(以下、欠損)マウスの表現型から、その精神行動機能調節における役割を見出してきている。本研究は、精神行動機能障害の分子機序へのアプローチを目的とし、PACAPシグナルの精神行動調節機構の解明と創薬標的分子の同定を目指して実施し、以下の各成果を得た。
1)欠損マウスは、新規環境で多動・異常ジャンプ行動等を示すが、これらはADHD治療薬である精神刺激薬アンフェタミンにより、逆説的に改善された。
2)このアンフェタミンによる逆説的多動抑制作用は、5-HT_<1A>受容体遮断薬によって消失した。
3)一方、同受容体の作動薬とアンフェタミンを同時に投与した正常マウスも、逆説的な鎮静化を示した。
4)欠損マウスでは、前シナプス5-HT_<1A>受容体を介した体温低下作用が減弱していた。
5)神経活動を反映するc-Fos陽性細胞は、アンフェタミン投与欠損マウスの前頭前野でより多く認められた。
6)欠損マウスは、うつ様行動とされる強制水泳試験時の無動時間が延長しており、非定型抗精神病薬リスペリドンがこれを改善した。同薬が有効な精神疾患における機作との関連が示唆された。
本研究結果は、精神刺激薬による行動量調節が、5-HT_<1A>受容体を介する神経伝達によってゲーティングされている可能性を示すものである。本研究はまた、多動性を含む精神行動機能障害に関する、脳機能変化の分子基盤を解析する上で、PACAP欠損マウスが、病態動物モデルとしての表現型及び構成概念上の妥当性を持つことを示唆しており、ヒト精神障害の遺伝学的・神経生物学的研究、あるいは新しい創薬研究に貢献することが期待される。
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