構造認識標的化プローブを用いた腫瘍新生血管傷害療法の確立

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390050
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 奥 直人 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10167322)
• 研究分担者: 池本 守 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (90311331)
• キーワード: 腫瘍 / 血管新生 / 新生血管 / がん治療 / リポソーム / DDS / ターゲティング / 標的化

研究概要

本研究は、近年急速に発展してきたタンパク質工学を用いて腫瘍新生血管を標的とした効率的で副作用の少ないDDS製剤を開発することを目的にスタートした。申請者らは標的化効率の高い腫瘍新生血管を標的とするvascular targetingを行うために、ランダムなアミノ酸配列を発現するファージディスプレイペプチドライブラリーを用いて、腫瘍新生血管に対する特異的ペプチドを選別し、腫瘍新生血管を標的とするプローブの開発に成功した。この方法によりがん自体の標的化よりも効率的に腫瘍増殖を抑制することも明らかとなった。さらに腫瘍血管新生抑制活性を有するペプチドの単離にも成功した。これらの事実を踏まえ、本研究では、まず腫瘍血管新生標的ペプチドおよび腫瘍血管新生抑制ペプチドの標的分子を蛍光標識二次元ディファレンスゲル電気泳動(DIGE)およびTOF-MSにより解析した。新生血管に特異的に発現上昇するペプチドを決定するに到ったが、現時点では候補となる標的分子の同定には到っていない。また、申請者らはファージディスプレイペプチドライブラリーを用いた別のスクリーニング系により、がん細胞の浸潤活性を抑制する可能性のあるペプチドを見いだし、同様に腫瘍新生血管傷害療法に応用できることを見いだした(Int.J.Cancer 2004)。さらに、腫瘍新生血管傷害療法のさらなる改良を目指して、ペプチドプローブ修飾リポソームをPEG化し、長期血中滞留性DDS製剤の開発を行うことにも成功した(Bioorg.Med.Chem.Lett2004)。一方、申請者らは副作用の少ないがん光線力学的療法に腫瘍新生血管傷害プログラムを導入することで、効率的ながん治療が可能となることを見いだしている。この光線力学療法に先のペプチドプローブを応用することで、より効率的ながん光線力学的療法が可能であることを見いだした(投稿準備中)。さらに光線力学療法においてもPEG化リポソームの有用性を見いだした(投稿準備中)。

研究成果

• [文献書誌] Ichikawa, K., et al.: "PEGylation of liposome decrease the susceptibility of liposomal drug in cancer photodynamic therapy."Biol.Pharm.Bull.. 27(3). 443-444 (2004)
• [文献書誌] Maeda, N., et al.: "Synthesis of Angiogenesis-targeted peptides and hydrophobized polyethylene glycol conjugate."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 14. 1015-1017 (2004)
• [文献書誌] Kondo, M., et al.: "Anti-neovasucular therapy by liposomal drug targeted to membrane type-1 matrix metalloproteinase."Int.J.Cancer. 108. 301-306 (2004)
• [文献書誌] Sugiyama M., et al.: "Possible mechanism of polycation liposome(PCL)-mediated gene transfer."Biochim.Biophys.Acta. 1660. 24-30 (2004)
• [文献書誌] Ichikawa, K., et al.: "Antiangionenic photodynamic therapy(PDT) using visudyne causes effective suppression of tumor growth."Cancer Lett.. 205. 39-48 (2004)