タンパク間相互作用を用いたイオンチャネルの新規役割の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390060
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究分担者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• キーワード: タンパク間相互作用 / イオンチャネル / カベオリン3 / 一酸化窒素(NO) / mechano-electrical feedback / 性ホルモン / non-genomic pathway / 漢方薬

研究概要

心筋K^+チャネルサブユニットminKがカベオリン3(Cav3)と相互作用することを見出し、その生理的役割を検討した。
(1)心筋細胞ではストレッチ・細胞内Ca^<2+>によりminKによりコードされるI_<Ks>チャネルが活性化され、過度の収縮・Ca^<2+>過負荷を防御するmechano-electrical feedback機構が存在する。Cav3にはeNOSが結合し、Cav3と結合したeNOSは不活性状態にある。ストレッチにより、細胞外マトリックスECM→integrin→ILK1→Akt→eNOSのシグナル伝達経路によりeNOSがCav3から解離する。またCa^<2+>上昇により出来たCa^<2+>/calmodulin複合体もeNOSをCav3から解離させ、eNOSの活性化・NOの産生をもたらす。これにより産生されたNOがI_<Ks>チャネルタンパクをニトロ化し、活性化することがmechano-electrical feedbackの分子機構であることを明らかにした。
(2)女性・男性ホルモン受容体は核内受容体で遺伝子転写により作用をもたらすのが基本であるが、最近その一部がCav3と結合して細胞表面膜に局在し、membrane-limitedな経路で作用を示すことが注目されnon-genomic pathwayと呼ばれている。女性・男性ホルモンいずれもc-Src→PI3-kinase→Akt→eNOSの経路でI_<Ks>を活性化することが心血管系保護作用につながることを明らかにした。
(3)朝鮮人参は万能薬・長寿の薬として東洋医学では長年使われており、欧米でも最も人気のあるherb medicineとなっている。その主成分はステロイド様サポニンであるが、これがステロイドホルモンである性ホルモン受容体に結合し、上記の経路でI_<Ks>を活性化することが、朝鮮人参の心保護作用のメカニズムであることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Zheng, Y.-J., Furukawa, T., Tajimi, K., Inagaki, N.: "Cl^- channel blockers inhibit transition of quiescent (G0) fibroblasts into the cell cycle."J.Cell.Physiol.. 194. 376-383 (2003)
• [文献書誌] Bai, C.-X., Sunami, A., Namiki, T., Sawanobori, T., Furukawa, T.: "Electrophysiological effects of ginseng and ginsenoside Re in guinea-pig ventricular myocytes."Eur.J.Pharmacol.. 476. 35-44 (2003)
• [文献書誌] Masumiya, H., Yamamoto, H., Hemberger, M., Furukawa, T., et al.: "The mouse sino-atrial node expresses both the type 2 and type 3 Ca^<2+> release channels/ryanodine receptors."FEBS Lett.. 553. 141-144 (2003)
• [文献書誌] Yoneda, K., Furukawa, T., Zheng, Y.-J., Momoi, T., Inagaki, N., et al.: "An autocrine/paracrine loop linking keratin 14 aggregates to TNFa-mediated cytotoxicity in a keratinocyte model of epidermolysis bullosa simplex."J.Biol.Chem. (in press).