生理活性脂質スフィンゴシン-1-リン酸・Edg受容体システムの分子生理学的研究

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390063
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 多久和 陽 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (60171592)
• 研究分担者: 杉本 直俊 金沢大学, 医学系研究科, 講師 (80272954) ; 多久和 典子 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (70150290) ; 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (80333368)
• キーワード: スフィンゴシン-1-リン酸 / Edg / ノックアウト / マウス / 細胞運動 / トランスジェニック

研究概要

スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)-Edgシステムの病態生理的意義の解明を目的として以下のインビトロ及びインビボでの成果を得た。S1Pは傷害血管新生内膜細胞における血管平滑筋増殖因子PDGF産生を促進した。この作用は、Edg1(=S1P_1)受容体を介し、Gi-Ras-ERK/p38MAPKからなる情報伝達経路に依存した。さらに、ERK/p38MAPKは血管平滑筋形質転換に重要な役割を果たす転写因子KLF5を誘導し、PDGF遺伝子の転写を活性化することを見出した。この他に、Edg5(=S1P_2)及びEdg3(=S1P_3,)を介したRho-Rhoキナーゼ経路の活性化もPDGF発現に寄与した。Edg5は血管平滑筋細胞において強力にRhoを活性化し細胞運動を抑制することを見出していたが、Edg5によるRho活性化が一般に知られている三量体G蛋白G_<12/13>の他にG_qを介することを見出した。S1Pが血管内皮細胞に発現しているEdg1、Edg3を介して細胞遊走、細胞増殖を促進し血管新生を誘導することが示されているが、少なくとも一部の内皮細胞にはEdg5も発現しており、Edg5はEdg1、Edg3とは逆に細胞遊走を抑制して血管新生の抑制を引き起こすことを見出した。Edg1トランスジェニック(TG)マウス、S1P合成酵素スフィンゴシンキナーゼ(SK)TGマウスなどを用いて、個体レベルでのS1P-Edgシステムの血管新生、血管リモデリングなどに及ぼす作用を検討した。Edg1作用の増強、S1P合成の亢進は心血管ホメオスターシスに影響し、心血管の生理機能に変化をもたらすこと、また病態生理において役割を担うことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Rac activation as a mechanism for negativeregulation of actin cytoskeletal reorganization and cell motility by cyclic AMP. (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Nagasawa et al.
  • 雑誌名: Biochem J. 385 ページ: 737-744
• [雑誌論文] Statins suppress oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage prolifer ation by inactivation of small G protein -p38 MAPK pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Senokuchi et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (In press)
• [雑誌論文] RhoA and Rac mediate endothelial cell polarication and detachment induced by T-cadherin. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Philippova et al.
  • 雑誌名: FASEB J. (In press)
• [雑誌論文] Thrombin-induced rapid geranylgeranylation of RhoA as an essential process for RhoA activation in endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Ohkawara et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (In press)
• [雑誌論文] Blood lipid mediator sphingosine-1-phosphate potently stimulates platelet derived growth factor-A and -B chain expression through S1P1-Gi-Ras-MAPK-dependent induction of kruppel-ike factor 5. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Usui et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 12300-12311
• [雑誌論文] Overexpression of phospholopase D prevents actinomycin D induced apoptosisthrough potentiation of phosphoinositide 3-kinase signaling pathways in Chinese hamster ovary cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Yamada et al.
  • 雑誌名: Biochem.J. 378 ページ: 649-656
• [雑誌論文] Dual mode regulation of migration by lysophosphatidic acid in human gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: D.Shid et al.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 301(2) ページ: 168-178
• [雑誌論文] Role of p38 mitogen-activated protein kinase in thrombus formation. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Sakurai et al.
  • 雑誌名: J Recept Signal Transduct Res. 24(4) ページ: 283-296