2003 年度実績報告書

循環器疾患におけるエンドセリンの関与の解明に関する分子薬理学的検討と新治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号	15390077
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	筑波大学
研究代表者	宮内卓筑波大学, 臨床医学系, 教授 (60222329)
研究分担者	錦部優万有製薬株式会社, つくば創薬研究所, 所長桜井武筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) 後藤勝年筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
キーワード	エンドセリン / 遺伝子発現 / 脂肪代謝 / 分子薬理学
研究概要	心筋エンドセリン-1(ET-1)遺伝子の発現増大のメカニズムの詳細は,不明な点が多い。一方,PPAR-αは核内レセプターの一種であり,血管の炎症過程においてNFκBやAP-1によって制御を受ける遺伝子の発現を抑制することが知られているAP-1は心肥大における重要な分子でもあるが,心肥大過程におけるPPAR-αの活性化との関連についての詳細は不明である。本研究にてPPAR-α活性化と心筋ET-1遺伝子発現増大のメカニズムについて検討した。PPAR-α活性化薬であるフェノフィプレート(10μM)は,培養心筋細胞においてET-1刺激による細胞径の増大・蛋白合成・c-Jun mRNAの発現増大を,有意に抑制した。フエノフィプレートはc-JunおよびJNKのリン酸化レベルを抑制したが,ERKのリン酸化は抑制しなかった。フェノフィプレートは,ET-1刺激によるET-1遺伝子の発現を抑制し,またET-1遺伝子5'上流領域をレポーター遺伝子としたルシフェラーゼアッセイにおいても,ET-1刺激によるルシフェラーゼ活性の増加をFENは有意に抑制した。ET-1またはPMA刺激によるAP-1プロモーター活性の増加もフェノフィプレートは有意に抑制した。ゲルシフトアッセイにおいて,フェノフィプレートはET-1またはPMA刺激によるAP-1のDNA結合活性の増加を抑制した。以上より,PPAR-αの活性化はAP-1の活性化を抑制することによりET-1による心肥大を抑制するが,それは,JNK pathwayの抑制を一部介していることが示唆された。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Miyauchi et al.: "Exercise causes a tissue-specific change of NO production in the kidney and lung"Journal of Applied Physiology. 94(1). 60-68 (2003)
[文献書誌] Maeda et al.: "Aerobic exercise training reduces plasma endothelin-1 concentration in older women"Journal of Applied Physiology. 95. 336-341 (2003)
[文献書誌] Tanabe et al.: "Exercise training improves ageing-induced decrease in eNOS expression of the aorta"Acta Physiologica Scaindinavica. 178(1). 3-10 (2003)
[文献書誌] Horigome et al.: "Increased plasma level of endothelin-1 following percutaneous baloon dilation of aortic coarctation in children"European Journal of Pediatrics. 162. 543-544 (2003)
[文献書誌] Chiaki et al.: "Eicosapentaenoic acid suppresses basal and insulin-stimulated endothelin-1 production in human endothelial cells"Hypertension Research. 26(8). 655-661 (2003)
[文献書誌] Iemitsu et al.: "Cardiac hypertrophy by hypertension and exercise training exhibits different gene expression of enzymes in energy metabolism"Hypertension Research. 26(10). 829-837 (2003)
[文献書誌] 宮内卓: "新世代の循環器薬物療法"北畠顕・堀正二. 193 (2003)

2003 年度 実績報告書

循環器疾患におけるエンドセリンの関与の解明に関する分子薬理学的検討と新治療法開発

研究代表者

宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (60222329)

研究成果

[文献書誌] Miyauchi et al.: "Exercise causes a tissue-specific change of NO production in the kidney and lung"Journal of Applied Physiology. 94(1). 60-68 (2003)

[文献書誌] Maeda et al.: "Aerobic exercise training reduces plasma endothelin-1 concentration in older women"Journal of Applied Physiology. 95. 336-341 (2003)

[文献書誌] Tanabe et al.: "Exercise training improves ageing-induced decrease in eNOS expression of the aorta"Acta Physiologica Scaindinavica. 178(1). 3-10 (2003)

[文献書誌] Horigome et al.: "Increased plasma level of endothelin-1 following percutaneous baloon dilation of aortic coarctation in children"European Journal of Pediatrics. 162. 543-544 (2003)

[文献書誌] Chiaki et al.: "Eicosapentaenoic acid suppresses basal and insulin-stimulated endothelin-1 production in human endothelial cells"Hypertension Research. 26(8). 655-661 (2003)

[文献書誌] Iemitsu et al.: "Cardiac hypertrophy by hypertension and exercise training exhibits different gene expression of enzymes in energy metabolism"Hypertension Research. 26(10). 829-837 (2003)

[文献書誌] 宮内 卓: "新世代の循環器薬物療法"北畠 顕・堀 正二. 193 (2003)

2003 年度実績報告書

宮内卓筑波大学, 臨床医学系, 教授 (60222329)

[文献書誌] 宮内卓: "新世代の循環器薬物療法"北畠顕・堀正二. 193 (2003)