病態時の血管・リンパ管新生を制御する液性・神経性因子の解析と分子標的治療への応用

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390084
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
• 研究分担者: 藤田 朋恵 北里大学, 医学部, 講師 (20296510) ; 川村 道子 北里大学, 医学部, 助手 (00154104) ; 畑中 公 北里大学, 医学部, 助手 (00228470)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• キーワード: 血管新生 / リンパ管新生 / がん / 慢性炎症 / プロスタグランジン / アンギオテンシン / 受容体シグナリング / 神経ペプチド

研究概要

これまでのプロスタグランジン受容体の成果に加えて、アンギオテンシンAT1a受容体ノックアウトマウスを用いて腫瘍増殖、血管新生に、アンギオテンシンが重要であることを示すことができた。AT1aノックアウトマウスにAT1受容体拮抗薬をさらに投与しても、腫瘍増殖、血管新生が抑制されなかったことから、腫瘍細胞よりむしろ宿主のストローマを場としたAT1受容体シグナリングが重要であることを示すことができた。詳細は論文発表したが、クラシカルな炎症性メディエーターであるブラジキニンも、同様にストローマを作用部位として、腫瘍血管新生を増強していることを示すことが出来た。腫瘍微細環境を構成する宿主組織ストローマを詳細に観察すると、ストローマに炎症性メディエーター受容体を発現する細胞が遊走することが、腫瘍血管新生制禦のキーとなると思われた。そこで、ノックアウトの骨髄細胞を移植し、選択的に骨髄をノックアウトしたところ、腫瘍増殖、血管新生がノックアウトマウス骨髄移植マウスで抑制され、ストローマへの炎症性メディエーター受容体発現細胞の遊走が重要であることが示すことが出来た。遺伝子を改変した骨髄細胞移植が、固形腫瘍の治療手段となりうることを示すことが出来た。さらに、増殖性の炎症性モデルにおけるリンパ管新生が、炎症性メディエーターのPGE_2により増強することが判明し、同PGE_2がCOX-2により生成が調節されていることが示唆された。同様の結果が腫瘍接種モデルでも得られ、PGE_2受容体シグナリングががんリンパ行性転移の制禦標的となりうることが示せた意義は大きい。さらに、知覚神経由来の神経ペプチドCGRPに注目し、同ペプチドが知覚神経刺激にともない遊離し、血管新生を増強していることを腫瘍接種モデル、潰瘍治癒モデルで示すことが出来た。がん性疼痛の管理が、血管新生のレベルでも重要である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular Ca(2+) contributes to K(+)-induced increase in renal kallikrein secretion (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Qgino M, Daigo F, Yamaguchi T, Majima M
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 6(9) ページ: 1487-1495
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A missing link between a high salt intake and blood pressure increase (2006)
  • 著者名/発表者名: Katori M, Majima M
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 100(5) ページ: 370-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intracellular Ca(2+) contributes to K(+)-induced increase in renal kallikrein secretion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Ogino M, Daigo F, Yamaguchi T, Majima M.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 6(9) ページ: 1487-1495
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A missing link between a high salt intake and blood pressure increase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katori M, Majima M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 100(5) ページ: 370-390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparison of maximum drug concentration and area under the time-concentration curve between humans and animals for oral and intravenous investigational drugs (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Matsumoto Y, Ozaki M, Majima M, Kumagai Y, Ohtani Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26(2) ページ: 271-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Population pharmacokmetic-pharmacodynamic modeling of TF-505 using extension of indirect response model by incorporating a circadian rhythm in healthy volunteers (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Fujita T, Ishida Y, Shimizu M, Kakuo H, Yamashita K, Majima M, Kumagai Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 28 (8) ページ: 1455-1461
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of maximum drug concentration and area under the time-concentration curve between humans and animals for oral and intravenous investigational drugs. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Matsumoto Y, Ozaki M, Majima M, Kumagai Y, Ohtani Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 26(2) ページ: 271-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of TF-505 using extension of indirect response model by incorporating a circadian rhythm in healthy volunteers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Fujita T, Ishida Y, Shimizu M, Kakuo H, Yamashita K, Majima M, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 28(8) ページ: 1455-1461
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of thromboxane A(2) and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tahara Y, Matsumoto M, Iguchi M, ano H, Murama T, Arai H, Qida H, Yurugi-Kobayashi T, Yamashita JK, Katagiri H, ajima M, Yokode M, Kita T, Narumiya S
  • 雑誌名: J Clin Invest 114(6) ページ: 784-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of thromboxane A(2) and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tahara Y, Matsumoto M, Iguchi M, Sano H, Murayama T, Arai H, Oida H, Yurugi-Kobayashi T, Yamashita JK, Katagiri H, Majima M, Yokode M, Kita T, Narumiya S.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 114(6) ページ: 784-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The renal kallikrein-kinin system : its role as a safety valve for excess sodium intake, and its attenuation as a possible etiologic factor in salt-sensitive hypertension (2003)
  • 著者名/発表者名: Katori M, Majima M
  • 雑誌名: Crit Rev Clin Lab Sci 40(1) ページ: 43-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The renal kallikrein-kinin system : its role as a safety valve for excess sodium intake, and its attenuation as a possible etiologic factor in salt-sensitive hypertension. (2003)
  • 著者名/発表者名: Katori M, Majima M.
  • 雑誌名: Crit Rev Clin Lab Sci. 40(1) ページ: 43-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 医科薬理学 第12章 抗炎症薬 (2005)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋 正隆 (分担)
  • 総ページ数: 303-323
  • 出版者: 南山堂
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より