| 研究課題/領域番号 |
15390101
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
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| 研究分担者 |
漆山 誠一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (30334428)
白壁 恭子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (00345315)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | Wntシグナル / NLK / TAK1 / STAT3 / TGF-βシグナル / MAFbx / mcb-1 |
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| 研究概要 |
NLKはMAPK様のセリン/スレオニンキナーゼで、TAK1の下流で転写因子であるTCF/LEFをリン酸化する事によりWnt/β-cateninシグナル伝達経路を負に制御する事が知られている。まず酵母Two-hybrid法を用いて単離されたNLK結合因子であるSTAT3の機能解析を行う事により、TGF-βシグナル伝達経路におけるNLKの新たな機能を解明した。我々はXenopus胚において、TAK1、NLK、STAT3がTGF-βファミリーリガンドが制御する中胚葉誘導に関与している事、その際NLKによるSTAT3のセリン残基が必要である事も証明した。これらの結果より、生体内においてTGF-βファミリーシグナル因子の下流でTAK1-NLK-STAT3というシグナル伝達経路が機能して中胚葉誘導を行っているという、TGF-βシグナル伝達経路におけるNLKの新たな機能を明らかにした。
一方、我々はMAFbx/Atrogin1とTGF-βシグナルの関係を明らかにするため、その線虫相同遺伝子MFB-1を用いて遺伝学的機能解析を行った。線虫mfb-1変異体は単独では顕著な異常を示さなかったが、DAF-7経路においてシグナルを制御する遺伝子の変異体と二重変異にした際に、それらの変異体が単独で示す恒常的dauer形成(Daf-c)を顕著に増強させる表現型を示した。逆にDAF-7経路のDaf-c変異体内でmfb-1遺伝子を過剰発現させた場合には、表現型を部分的に抑制できることも確認できた。また、DAF-7経路の変異体との二重変異で見られたDaf-cの増強は二重変異株へのmfb-1 cDNAの導入により、完全にレスキューされた。これらの結果からMFB-1は、遺伝学的にDAF-7経路のシグナルを正に制御し、線虫のdauer形成を抑制していることが明らかとなった。
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