ヒト多段階発がんにおけるDNAメチルトランスフェラーゼの異常

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390120
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 国立がんセンター研究所
• 研究代表者: 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所・病理部, 部長 (00260315)
• 研究分担者: 前島 亜希子 国立がんセンター, 研究所, 研究員 (90342906)
• キーワード: DNAメチル化 / DNMT1 / 前がん状態 / CpGアイランドメチル化形質 / EBウイルス / hMLH1 / E-カドヘリン / 移行上皮がん

研究概要

ヒトのがんにおいてDNAメチルトランスフェラーゼをコードするDNMT1遺伝子の変異を初めて証明しえたが、DNMT1の遺伝子変異によるゲノム規模のDNAメチル化の変化はヒトの発がん過程における主要な事象ではなかった。
他方で、DNMT1の発現は、正常肝組織に比し前がん状態と考えられる慢性肝炎ないし肝硬変症の段階で既に有意に亢進し、肝細胞がんにおいて分化度や門脈侵襲の有無と有意に相関した。DNMT1の蛋白発現亢進を示す肝細胞がん症例において、無再発生存率が有意に低かった。DNMT1の発現亢進は、前がん状態から肝細胞がんの悪性進展に至るまで、多段階発がん過程に継続して寄与する可能性があると考えられた。
DNMT1の蛋白発現は、EBウイルス感染等の発がん要因に関連して低分化胃がんにおいて高頻度に亢進し、DNMT1の発現亢進と胃がんのCpGアイランドメチル化形質(高頻度にC型CpGアイランドにおけるDNAメチル化亢進を示す形質)が有意に相関することがわかった。hMLH1遺伝子・THBS-1遺伝子・E-カドヘリン遺伝子が発現亢進したDNMT1の標的となる可能性が示唆された。
膀胱がん症例より得られた非がん移行上皮は、未だ組織学的に特記すべき所見を示さなくても、尿中にある発がん物質等に既に暴露されている可能性がある。膀胱がん症例より得られた組織学的に特記すべき所見を示さない非がん移行上皮において、正常移行上皮に比し、DNMT1の蛋白発現が細胞増殖活性の亢進に先行して既に有意に亢進し、異形成上皮・移行上皮がんにおいて更に亢進した。DNMT1の蛋白発現亢進は、膀胱がんの多段階発生にも早期から寄与する可能性があると考えられた。DNMT1の蛋白発現亢進は膀胱がんの異型度と有意に相関し、特に悪性度の高い結節状浸潤がんの前駆病変である広汎進展上皮内がんの成立に寄与する可能性があると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Yae Kanai, et al.: "Mutation of the DNA methyltransferase (DNMT) 1 gene in human colorectal cancers"Cancer Lett.. 192(1). 75-82 (2003)
• [文献書誌] Yoshimasa Saito, Yae Kanai, et al.: "Increased protein expression of DNA methyltransferase (DNMT) 1 is significantly correlated with the malignant potential and poor prognosis of human hepatocellular carcinomas"Int.J.Cancer. 105(4). 527-532 (2003)
• [文献書誌] Yohei Horikawa, Yae Kanai, et al.: "Hypermethylation of an E-cadherin (CDH1) promoter region in high grade transitional cell carcinoma of the bladder comprising carcinoma in situ"J.Urol.. 169. 1541-1545 (2003)
• [文献書誌] Tohru Nakagawa, Yae Kanai, et al.: "Increased DNA methyltransferase 1 protein expression in human transitional cell carcinoma of the bladder"J.Urol.. 170. 2463-2466 (2003)
• [文献書誌] Tsuyoshi Etoh, Yae Kanai, et al.: "Increased DNA methyltransferase 1 (DNMT1) protein expression correlates significantly with poorer tumor differentiation and frequent DNA hypermethylation of multiple CpG islands in gastric cancers"Am.J.Pathol.. 164(2). 689-699 (2004)
• [文献書誌] Jeong-Seok Nam, Yae Kanai, et al.: "5-Aza-2'-deoxycytidine restroes the E-cadherin system in E-cadherin-silenced cancer cells and reduces cancer metastasis"Clin.Exp.Metas.. in press. (2004)