| 研究課題/領域番号 |
15390123
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| 研究分担者 |
長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助手 (60324159)
樋口 京一 信州大学, 医学部, 教授 (20173156)
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| キーワード | アミロイド線維 / 透析アミロイド症 / β2-ミクログロブリン / 分子間相互作用 / トランスジェニックマウス / リゾリン脂質 / リゾフォスファチジン酸 / 陰性荷電 |
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| 研究概要 |
わが国における20万人以上の透析患者の内、多くが透析アミロイドーシスを発症するが、その病態解明、及び治療法の開発が急務となっている。われわれは、試験管透析アミロイド線維形成反応系を駆使し反応機構を解析し、また生体分子及び種々の有機化合物が線維形成に及ぼす影響を解析して来た。本研究では試験管レベル並びに開発中の透析アミロイドーシスのトランスジェニックマウスモデルを用いて(1)β2-ミクログロブリン(β2-m)からのアミロイド線維形成過程を解明すること、(2)種々の生体分子の線維形成・分解過程への影響を解析し発症の分子基盤を解明すること、(3)線維形成・分解過程を修飾する治療薬を探索することが目的である。本年度は以下の成果を得た。
1.β2-mアミロイド線維(fAβ2M)の試験管内伸長の際にβ2-mの立体構造を部分的に変化させ、また同時に線維構造を安定化する必要があり、中性ではドデシル硫酸ナトリウム(SDS)等がこの効果を有することを見出してきた。今回、SDSに類似した構造を持つ生体分子であるリゾリン脂質について、β2-mアミロイド線維伸長効果を解析した。疎水基である脂肪酸の炭素数が14〜18で、中性pHで親水基に陰性荷電を持つ、リゾフォスファチジン酸など数種類のリゾリン脂質は、200μM以上の濃度でβ2-mアミロイド線維の伸長促進効果を示した。一方、親水基の正味荷電がゼロであるリゾフォスファチジルコリン、リゾフォスファチジルエタノールアミンには線維伸長効果が認められなかった。
2.マウス由来のβ2-mをノックアウトしたヒトβ2-mトランスジェニックマウス(hβ2M Tg^+,mβ 2m^<KO/KO)の作成に成功し、血清β2-m濃度が患者血清の数倍にまで達することを確認している。現在、透析アミロイド症に類似した組織病変が生じることを解析している。
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