トキソプラズマ感染におけるTLRとHSP70を介した自然免疫と獲得免疫の相互作用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390135
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 矢野 明彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20135122)
• 研究分担者: 青才 文江 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (80150316) ; 野呂瀬 一美 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (30156244)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: トキソプラズマ由来ストレス蛋白TgHSP70 / B-1細胞 / Toll-like receptor / NO産生 / 全身性エリテマトーデス / 自然免疫 / 獲得免疫 / トキソプラズマ毒性分子

研究概要

トキソプラズマ感染によりVh1-JHIB-1細胞による抗HSP70自己抗体産生が認められる。このHSP70自己抗体は宿主免疫反応を抑制することが示された。B細胞の活性化分子としてトキソプラズマ由来ストレス蛋白HSP70(TgHSP70)であり、Toll-like receptor 4(TLR4)依存性MyD88非依存性シグナル系による活性機序によることが明らかになった。TgHSP70はトキソプラズマ急増虫体に発現される毒性分子であるが、トキソプラズマ感染により誘導されたマクロファージのNO産生を抑制することが示された。このTgHSP70によるNO産生抑制はTLR2依存性シグナルで惹起されることが示された。そこで、TLR2欠損マウス、TLR4欠損マウス、MyD88欠損マウス、および野生型マウスを用いたトキソプラズマ感染実験の結果、MyD88欠損マウスは少数(10シスト以下)感染で、TLR2欠損マウスは高濃度(300シスト)感染で感染死したが、野生型およびTLR4欠損マウスは感染死しなかった。さらに、自己免疫疾患全身性エリテマトーデスのマウスモデルである(NZB x NZW)F1マウスにトキソプラズマを感染させるとその発症が抑制されることが示された。トキソプラズマ感染により抗DM自己抗体産生が抑制され、蛋白尿の改善、ループス腎炎発症が抑制されることが示された。さらにはTLR2欠損マウスでは免疫複合体沈着による腎炎を発症することが明らかになった。これらの結果からくトキソプラズマの毒性分子TgHSP70はTLR2およびTLR4に対するligandとして機能しB細胞による抗HSP70自己抗体産生誘導やマクロファージによるNO産生統御、さらには自己免疫発症の統御や腎炎発症を制御することが示され、トキソプラズマ由来TgHSP70に対する自然免疫に機能するTLRとB細胞の抗体産生による獲得免疫がトキソプラズマ症の病態形成に重要な役割を演じていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Deterioration of visual Function as Examined by Electroretinograms in Toxoplasma gondii-Infected IFN-γ-Knockout Mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Norose, Fumie Aosai, Atsushi Mizota, Shuichi Yamamoto, Hye-Seong Mun, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 46(1) ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deterioration of visual Function as Examined by Electroretinograms in Toxoplasma gondii-Infected IFN-γ-Knockout Mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Morose, Fumie Aosai, Atsushi Mizota, Shuichi Yamamoto, Hye-Seong Mun, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 46(1) ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A quantitative assay method of Toxoplasma gondii HSP70 mRNA by quantitative competitive-reverse-PCR. (2004)
  • 著者名/発表者名: Piao L-X, Aosai F, Chen M.Fang H, Mun H-S, Norose K, Yano A.
  • 雑誌名: Parasitol Int. 53(1) ページ: 49-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of the effect of sulfamethoxazole on Toxoplasma gondii loads and stage conversion in IFN-g knockout mice using QC-PCR (2004)
  • 著者名/発表者名: Usama S.Belal, Norose K, Aosai F, Mun H-S, Azza K.Ahmed, Chen M, Rabie M Mohamed, Piao L-X, Iwakura Y, Yano A
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48(3) ページ: 185-193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Upregulation of phospholipase C gamma 1 and phospholipase D accompanies with differentiation of human monocytes to dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kang H-K., Lee H-Y., Lee Y-N., Kim G-Y., Park Y-M., Yano A, Min D-S., Kwak J-Y., Bae Y-S
  • 雑誌名: Int.Immunopharamacol. 4 ページ: 911-920
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toxoplasma gondii infection inhibitis the development of lupus-like syndrome in autoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen M., Aosai F., Norose K., Mun H-S., Ishikura H., Hirose S., Piao L-X., Fang H., Yano A.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16(7) ページ: 937-946
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toxoplasma gondii-derived heat shock protein 70 stimulates the maturation of human monocyte-derived dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Knag H-K., Lee H-Y., Lee Y-N., Jo E-J., Kim J-I., Aosai F., Yano A., Kwak J-Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophisical Research Communication 322 ページ: 899-904
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of IFN-γ and toll-like receptors in nephropathy induced by Toxoplasma gondii infection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kudo M., Aosai F., Mun H-s., Norose K., Shizuo A., Iwakura Y., Yano A.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48 ページ: 617-628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of Toxoplasma gondii-Derived Heat Shock Protein 70 in Host Defense against T.gondii Infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Azza Kamal Ahmed, Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Lian-Xun Piao, Hao Fang, Kazumi Norose, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48(11) ページ: 911-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A quantitative assay method of Toxoplasma gondii HSP70 mRNA by quantitative competitive-reverse-PCR. (2004)
  • 著者名/発表者名: Piao L-X, Aosai F, Chen M, Fang H, Mun H-S, Norose K, Yano A.
  • 雑誌名: Parasitol Int. 53(1) ページ: 49-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of the effect of sulfamethoxazole on Toxoplasma gondii loads and stage conversion in IFN-g knockout mice using QC-PCR (2004)
  • 著者名/発表者名: Usama S.Belal, Norose K, Aosai F, Mun H-S, Azza K.Ahmed, Chen M, Rabie M.Mohamed, Piao L-X, Iwakura Y, Yano A.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48(3) ページ: 185-193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Upregulation of phospholipase C gamma 1 and phospholipase D accompanies with differentiation of human monocytes to dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kang H-K., Lee H-Y, Lee Y-N., Kim G-Y, Park Y-M., Yano A, Min D-S., Kwak J-Y., Bae Y-S.
  • 雑誌名: Int.Immunopharmacol 4 ページ: 911-920
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toxoplasma gondii infection inhibits the development of lupus-like syndrome in autoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chen M., Aosai F, Norose K., Mun H-S., Ishikura H., Hirose S., Piap L-X., Fang H., Yano A.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16(7) ページ: 937-946
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toxoplasma gondii-derived heat shock protein 70 stimulates the maturation of human monocyte-derived dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kang H-K., Lee H-Y., Lee Y-N., Jo E-J., Kim J-I., Aosai F., Yano A., Kwak J-Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophisical Research Communications 322 ページ: 899-904
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of IFN-γ and toll-like receptors in nephropathy induced by Toxoplasma gondii infection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kudo M., Aosai R, Mun H-S., Norose K., Shizuo A., Iwakura Y., Yano A.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48 ページ: 617-628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of Toxoplasma gondii-Derived Heat Shock Protein 70 in Host Defense against T-gondii Infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Azza Kamal Ahmed, Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Lian-Xun Piao, Hao Fang, Kazumi Morose, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48(11) ページ: 911-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of anti-HSP70 autoantibody-forming Vh1-JH1 B-1 cells in Toxoplasma gondii-infected mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen M., Aosai F., Norose K., Mun H-S., Yano A.
  • 雑誌名: Internantional Immunol. 15(1) ページ: 39-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation between the avidity maturation of anti-HSP70 IgG autoanitbody and recombination activating gene expression in peripheral lymphoid tissues of Toxoplasma gondii-infected mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mei Chen, Fumie Aosai, Hye-Seong Mun, Kazumi Norose, Lian Xun Piao, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 47(3) ページ: 217-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by DNA vaccination with Toxoplasma gondii HSP70,HSP30 and SAG1 genes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Raabie M.Mohamed, Fumie Aosai, Mei Chen, Hye-Seong Mun, Kazumi Norose, Usama S.Belal, Lian-Xum Piao, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Vaccine 21 ページ: 2852-2861
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An animal model for establishing chemotherapy against untractabel toxoplasmosis in immunocompromised hosts by the use of IFN-γ knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Usama S.Belal, Kazumi Norose, Hye-Seong Mun, Mei Chen, Rabie M.Mohamed, Azza K.Mohamed, Lian-Xun Piao, Fumie Aosai, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Jpn.J.Trop.Med.Hyg. 31(2) ページ: 83-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathogenecity of toxoplasma gondii through B-2 cell-mediated downregulation of host defense responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: HYe-Seong Mun, Fumie Aosai, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Kazumi Norose, Yoichiro Iwakura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Invest.Opthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 4375-4381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TLR2 as an essential molecule fro protective immunity against Toxoplasma gondii infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Kazumi Norose, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Osamu Takeuchi, Shizuo Akira, Hiroshi Ishikura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Int.Immunol 15(9) ページ: 1081-1087
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by primed B-1 cells in Toxoplasma gondii-infected B cell-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen Mei, Hye-Seong Mun, Lian-Xun Piao, Fumie Aosai, Kazumi Norose, Rabie Mohamed, Usama S.Belal, Hao Fang, Azza K.Ahmed, Hyn-Kyu Kang, Goro Matsuzaki, Daisuke Kitamura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 47(12) ページ: 997-1003
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of anti-HSP70 autoantibody-forming Vh1-JH1 B-1 cells in Toxoplasma gondii-infected mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen M., Aosai F, Norose K., Mun H-S., Yano A.
  • 雑誌名: International Immunol. 15(1) ページ: 39-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation between the avidity maturation of anti-HSP70 IgG autoantibody and recombination activating gene expressions in peripheral lymphoid tissues of Toxoplasma gondii-infected mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mei Chen, Fumie Aosai, Hye-Seong Mun, Kazumi Norose, Lian Xun Piao, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 47(3) ページ: 217-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by DNA vaccination with Toxoplasma gondii HSP70, HSP30 and SAG1 genes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Rabie M.Mohamed, Fumie Aosai, Mei Chen, Hye-Seong Mun, Kazumi Norose, Usama S.Belal, Lian-Xun Piao, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Vaccine 21 ページ: 2852-2861
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] An animal model for establishing chemotherapy against untractable toxoplasmosis in immunocompromised hosts by the use of IFN-γ knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Usama S.Belal, Kazumi Morose, Hye-Seong Mun, Mei Chen, Rabie M.Mohamed, Azza K/Mohamed, Lian-Xun Piao, Fumie Aosai, Akihiko Yano.A.
  • 雑誌名: Jpn.J.Trop.Med.Hyg. 31(2) ページ: 83-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenicity of Toxoplasma gondii through B-2 cell-mediated downreguiation of host defense responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Kazumi Norose, Yoichiro Iwakura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 47(7) ページ: 533-542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IFN-gamma-regulated Toxoplasma gondii distribution and load in murine eye. (2003)
  • 著者名/発表者名: Norose K, Yano A
  • 雑誌名: Invest.Opthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 4375-4381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TLR2 as an essential molecule for protective immunity against Toxoplasma gondii infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Kazumi Morose, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Osamu Takeuchi, Shizuo Akira, Hiroshi Ishikura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Int.Immunol 15(9) ページ: 1081-1087
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of protective immunity by primed B-1 cells in Toxoplasma gondii-infected B cell-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen Mei, Hye-Seong Mun, Lian-Xun Piao, Fumie Aosai, Kazumi Norose, Rabie Mohamed, Usama S.Belal, Hao Fang, Azza K.Ahmed, Hyun-Kyu Kang, Goro Matsuzaki, Daisuke Kitamura, Akihiko Yano
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 47(12) ページ: 997-1003
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より