2003 年度実績報告書

負のフィードバック制御による免疫抑制機構

研究課題

研究課題/領域番号	15390156
研究機関	千葉大学
研究代表者	斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)
キーワード	Gab2 / CTLA-4 / T細胞活性化 / 免疫抑制 / アダプター分子 / co-stimulation / ITAM / ラフト
研究概要	本研究では、T細胞の抑制制御系の解析を目指し、TCR下流の抑制シグナル分子Gab2と抑制co-receptor CTLA-4、及び新たな観点からのNFAM-1、Cbpを介する抑制系の解析を行った。Gab2のin vivoでのT細胞活性の抑制を解析するためにGab2および変異Gab2のトランスジェニックマウスを作製し、TCR-Tgと掛け合わせてT細胞分化を解析した。HY-Tg,OTII-Tgの両者でGab2発現によってポジティブおよびネガティブ選択の両者で抑制が見られ、in vivoでもTCRシグナルを負に制御していることが判明した。抑制性co-receptor CTLA-4のin vivo機能を解析するためにWTおよび細胞内領域を欠損した(TL)CTLA-4-Tgマウスを作製し、解析した。2次応答においてより強い抑制が見られたが、驚いたことに、1次応答で抑制が見られたTL-Tgが、2次応答では抑制が見られなかった。これは記憶細胞応答におけるCTLA-4の要求性の差を反映していると考えられる。また、CTLA-4が重要と考えられている制御T細胞(Treg)の抑制活性におけるCTLA-4の必要性を、欠損マウスとTgマウスを用いて検討した結果、Tregの抑制活性の発現にはCTLA-4は必ずしも必要ない、という結果を得た。また同様に、T細胞のホメオスタティックな増殖にもCTLA-4の有無は関係しない事が判明した。新しく同定したITAM+分子NFAM-1の機能に関しては、TgマウスではB細胞分化を抑制するが、詳細な解析からプレB細胞の段階で分化障害を起こす事が判明した。今年度は更にNFAM-1ノックアウトマウスの作製、およびモノクローナル抗体の作製に成功したので、これらを用いてより生理的な解析が可能になると思われる。Cbp/PAGを介する制御系の解析に関しては、WTおよび変異Cbp-Tgマウスを作製したので、今後の解析が可能になる。

研究成果
(13件)

すべてその他

すべて文献書誌 (13件)

[文献書誌] Matsumoto, K.: "Fc receptor-independent development of autoimmune glomerulonephritis in lupus-prone MRL/lpr mice."Arthritis Rheum.. 48・2. 486-494 (2003)
[文献書誌] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)
[文献書誌] Arase, N.: "IgE-mediated activation of NK cells through Fc γ RIII."J.Immunol.. 170・6. 3054-3058 (2003)
[文献書誌] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)
[文献書誌] Fujii, T.: "Predominant role of Fc γ RIII in the induction of accelerated nephrotoxic glomerulonephritis."Kidney Intl.. 64. 1406-1416 (2003)
[文献書誌] Best, D.: "GPVI levels in platelets : relationship to function at high shear."Blood. 102. 2811-2818 (2003)
[文献書誌] Suzuki, N.: "IRAK-4 is required for LPS-induced activation of antigen-presenting cells."J.Immunol.. 171. 6065-6071 (2003)
[文献書誌] Nagafuku, M.: "Reduction of glycosphingolipid level in lipid rafts affects an expression state and function of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, but does not impair signal transduction via the T cell receptor."J.Biol.Chem.. 278・51. 51920-51927 (2003)
[文献書誌] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)
[文献書誌] Shiratori, I.: "Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor."J.Exp.Med.. 199・4. 525-533 (2004)
[文献書誌] Kuroyama, H.: "Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press).
[文献書誌] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).
[文献書誌] Ishizuka, M.: "Overexpression of human acyl CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis."Exp.Cell.Res.. (in press).

2003 年度 実績報告書

負のフィードバック制御による免疫抑制機構

研究代表者

斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)

研究成果

[文献書誌] Matsumoto, K.: "Fc receptor-independent development of autoimmune glomerulonephritis in lupus-prone MRL/lpr mice."Arthritis Rheum.. 48・2. 486-494 (2003)

[文献書誌] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)

[文献書誌] Arase, N.: "IgE-mediated activation of NK cells through Fc γ RIII."J.Immunol.. 170・6. 3054-3058 (2003)

[文献書誌] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)

[文献書誌] Fujii, T.: "Predominant role of Fc γ RIII in the induction of accelerated nephrotoxic glomerulonephritis."Kidney Intl.. 64. 1406-1416 (2003)

[文献書誌] Best, D.: "GPVI levels in platelets : relationship to function at high shear."Blood. 102. 2811-2818 (2003)

[文献書誌] Suzuki, N.: "IRAK-4 is required for LPS-induced activation of antigen-presenting cells."J.Immunol.. 171. 6065-6071 (2003)

[文献書誌] Nagafuku, M.: "Reduction of glycosphingolipid level in lipid rafts affects an expression state and function of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, but does not impair signal transduction via the T cell receptor."J.Biol.Chem.. 278・51. 51920-51927 (2003)

[文献書誌] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)

[文献書誌] Shiratori, I.: "Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor."J.Exp.Med.. 199・4. 525-533 (2004)

[文献書誌] Kuroyama, H.: "Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press).

[文献書誌] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).

[文献書誌] Ishizuka, M.: "Overexpression of human acyl CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis."Exp.Cell.Res.. (in press).

2003 年度実績報告書

斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)