負のフィードバック制御による免疫抑制機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390156
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 隆 独立行政法人理化学研究所, 免疫シグナル研究グループ, グループディレクター (50205655)
• キーワード: CTLA-4 / 制御性T細胞 / Gab2 / Cbp / PAG / lipid raft / ITAM / T細胞 / シグナル伝達

研究概要

T細胞活性化に抑制分子として機能すると考えられる4つの分子を介するT細胞制御機構を解析した。抑制性co-receptor受容体のCTLA-4、抑制性アダプターGab2、lipid raftを介した抑制性アダプターCbp/PAG、そして新規抑制性シグナル分子NFAM-1について、T細胞活性化における負の制御を担う機構を解析した。1、抑制分子CTLA-4欠損マウスはリンパ球増殖異常をきたすが、制御性T細胞がCTLA-4を恒常的に高発現することから、抑制性T細胞の抑制活性におけるCTLA-4の関与が示唆されていた。しかしCTLA-4を高発現させたトランスジェニックマウス、及びCTLA-4欠損マウス由来のT細胞の解析から、抑制性T細胞の抑制活性にはCTLA-4は関与していないことが判明した。2、アダプター分子Gab2はサイトカインシグナル伝達では正のシグナル分子として働くが、TCRシグナルでは抑制性アダプターとして働く。In vivoでの機能を解析のためGab2-Tgマウスを作製しTCR-Tgマウスと交配したマウスのT細胞の分化シグナルにおいても抑制機能が判明した。3、CSKに会合してlipid raftに局在するCbp/PAGは、Cbp-Tgマウスの解析から生体内でもT細胞の活性化を抑制する機能を発揮した。また、C末端を介してERMと会合し、lipid raftの動態を制御する結果から、ERMに会合できないCbpを発現するノックインマウスの作製に成功、今後が期待される。4、新規ITAM+分子NFAM-1は、TgマウスではB細胞分化阻害が判明した。In vivoの解析のためにNFAM-1欠損マウスの樹立に成功した。欠損マウスにおけるリンパ球の分化と活性化に大きな変化は観察されないが、膜内に荷電アミノ酸を有しないITAM+分子だけに未知の機能を有していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo overexpression of CTLA-4 suppresses lymphoproliferative diseases and thymic negative selection (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, S.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 35 ページ: 399-407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid and large amount of autocrine IL-3 production is responsible for mast cell survival by IgE in the absence of antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Khono, M.
  • 雑誌名: Blood 105・5 ページ: 2059-2065
• [雑誌論文] IRAKs : key regulatory kinases of innate immunity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, N.
  • 雑誌名: Curr.Med.Chem. 4・1 ページ: 13-20
• [雑誌論文] The FcRγ chain is not essential for induction of experimental allergic encephalomyelitis(EAE), but IgG-FcγR interactions contribute to antibody-mediated exacerbation of EAE. (2005)
  • 著者名/発表者名: Breij, E.C.W.
  • 雑誌名: J.Neuropath.Exp.Neur. (印刷中)
• [雑誌論文] CD25+CD4+ regulatory T cells exert in vitro suppressive activity independently of CTLA-4 (2005)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, H.
  • 雑誌名: Int.Immunol. (印刷中)
• [雑誌論文] FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, D.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172・4 ページ: 2374-7381
• [雑誌論文] Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shiratori, I.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199・4 ページ: 525-533
• [雑誌論文] Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuroyama, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 315・4 ページ: 935-941
• [雑誌論文] The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, S.
  • 雑誌名: Blood 103・8 ページ: 3093-3101
• [雑誌論文] Overexpression of human acyl CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka, M.
  • 雑誌名: Exp.Cell.Res. 297・1 ページ: 127-141
• [雑誌論文] NFAM1, a new ITAM+ surface molecule that regulates development and signaling of B lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101・21 ページ: 8126-8131
• [雑誌論文] Involvement of FcRγ in signal transduction of osteoclast-associated receptor(OSCAR). (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16・7 ページ: 1019-1025
• [雑誌論文] Calnexin suppresses GD3 synthase-induced apoptosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomassini, B.
  • 雑誌名: FASEB J. 18・13 ページ: 1553-1555
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, F.
  • 雑誌名: J.Cell.Biol. 167・2 ページ: 293-302
• [雑誌論文] The molecular adapter Carmal controls entry of I kappa B kinase into the central immune synapse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hara, H.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 200・9 ページ: 1167-1177
• [雑誌論文] The role of antigenic peptide in T4+ T helper phenotype development in a T cell receptor transgenic model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16・12 ページ: 1691-1699
• [雑誌論文] Inhibitory adaptors in lymphocytes (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, S.
  • 雑誌名: Semin.Immunol. 16・6 ページ: 421-427