自然免疫からアレルギーにわたるマスト細胞の活性化機構の分子的解明とその制御

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390163
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 羅 智靖 日本大学, 医学部, 教授 (60230851)
• 研究分担者: 鈴木 良弘 日本大学, 医学部, 助手 (80206549) ; 下川 敏文 日本大学, 医学部, 助手 (10339327) ; 高橋 恭子 日本大学, 医学部, 助手 (70366574)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: マスト細胞 / FcεRI / Toll-like receptors / アレルギー / 自然免疫 / 活性酸素

研究概要

1.高親和性IgE受容体(FcεRI)β鎖による抑制性シグナル
FcεRIβ鎖ITAM変異体では、抗原刺激後のLynやSHIPとの会合が著しく低下する。一方、NF-κBおよびERK, P38 MAPKの活性化が亢進していた。また、β鎖細胞内ドメインC末端側領域が、マスト細胞の活性化を正に制御していることが明らかになった。
2.FcεRIβ鎖発現制御機構
転写因子MZF-1が第4イントロン中のエレメントを介してヒトFcεRIβ鎖遺伝子の発現を抑制した。yeast two hybrid法によりヒトcDNAライブラリーから単離・同定したMZF-1結合因子のうち、FHL3が抑制性の補因子として機能した。さらに、MZF-1/FHL3複合体によるβ鎖遺伝子の発現抑制がGM-CSF存在下で増強される可能性を示した。
3.マスト細胞におけるTLRのシグナル伝達
LPS刺激によるNF-κB活性化経路が2つ存在することを明らかにした。PKRを介した経路が、LPSによるMyD88非依存のNF-κB活性化に関与していた。
4.活性酸素によるマスト細胞活性化調節機構
FcεRI活性化により産生されるH_2O_2がLAT、PLCγのチロシンリン酸化を増強して、Ca^<2+>ストアの枯渇と細胞膜上のCa^<2+>チャネル(store-operated channels, SOCs)を介するCa^<2+>流入を制御することを示した。FcεRI活性化によるH_2O_2産生経路には、FcεRIβ鎖を必要とし、フラボタンパク質に依存する経路と、β鎖を必要とせず、ミトコンドリアの電子伝達系によるスーパーオキシド産生に由来する経路が存在した。さらに、直接的なH_2O_2産生がCa^<2+>ストアの枯渇に重要であるのに対して、ミトコンドリアでのスーパーオキシド/H_2O_2産生は、SOCsの持続に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] C/EBPα functionally physically interacts with GABP to activate the human myeloid IgA Fc receptor (FcaR, CD89) promoter (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa T, Ra C
  • 雑誌名: Blood (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Role of FcεRI β chain ITAM as a signal regulator for mast cell activation with monomeric IgE (2005)
  • 著者名/発表者名: Nunomura S, Gon Y, Yoshimaru T, Suzuki Y, Nishimoto H, Kawakami T, Ra.C.
  • 雑誌名: Int.Immunol. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Common and distinct signaling cascades in the production of TNF-alpha and IL-13 induced by LPS in RBL-2H3 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gon Y, Nunomura S, Ra C.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Allergy (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dapsone suppresses human neutrophil superoxide production and elas tase release by a calcium-dependent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Suzuki Y, Matsui T, Inoue T, Niide O, Yoshimaru T, Suzuki H, Ra C, Ochiai T.
  • 雑誌名: Br.J.Dermatol. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of oxidants in mast cell activation (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yoshimaru T, Inoue T, Niide O, Ra C.
  • 雑誌名: Chem.Immunol.Allergy (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LDOC1, a novel MZF-1-interacting protein, induces apoptosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Takahashi K, Niide O, Shibata M, Fukuzawa M, Ra C.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579(3) ページ: 604-608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FHL3 negatively regulates the human high affinity IgE receptor beta-chain gene expression by acting as a transcriptional co-repressor of MZF-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Matsumoto C, Ra C.
  • 雑誌名: Biochem.J. 386(1) ページ: 191-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The high affinity IgE receptor (FcεRI) as a target for anti-allergic agents (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Ra C.
  • 雑誌名: Allergol.Int. 54(1) ページ: 1-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C/EBPα functionally physically interacts with GABP to activate the human myeloid IgA Fc receptor (FcαR, CD89) promoter (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa T, Ra C.
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Role of FcεRIβ chain ITAM as a signal regulator for mast cell activation with monomeric IgE (2005)
  • 著者名/発表者名: Nunomura S, Gon Y, Yoshimaru T, Suzuki Y, Nishimoto H, Kawakami T, Ra C.
  • 雑誌名: Int.Immunol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Common and distinct signaling cascades in the production of TNF-alpha and IL-13 induced by LPS in RBL-2H3 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Gon Y, Nunomura S, Ra C.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Allergy (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dapsone suppresses human neutrophil superoxide production and elas tase release by a calcium-dependent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Suzuki Y, Matsui T, Inoue T, Niide O, Yoshimaru T, Suzuki H, Ra C, Ochiai T.
  • 雑誌名: Br.J.Dermatol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of oxidants in mast cell activation (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yoshimaru T, Inoue T, Niide O, Ra C.
  • 雑誌名: Chem.Immunol.Allergy (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression of enzymes for tryptophan degradation pathway is upregulated in the skin lesions of patients with atopic dermatitis or psoriasis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Ogawa K, Takeuchi K, Nakada A, Heishi M, Suto H, Mitsuishi K, Sugita Y, Ogawa H, Ra C.
  • 雑誌名: J.Dermatol.Sci. 36(3) ページ: 157-164
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The FcepsilonRI beta immunoreceptor tyrosine-based activation motif exerts inhibitory control on MAPK and IkappaB kinase phosphorylation and mast cell sytokine production. (2004)
  • 著者名/発表者名: Furumoto Y, Nunomura S, Terada T, Rivera J, Ra C.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(47) ページ: 49177-49187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of VHepsilon gene expressed in PBL from children with atopic diseases : detection of homologous VHl-69 derived transcripts from three unrelated patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bando Y, Shimizu A, Ra C.
  • 雑誌名: Immunol.Lett. 94(102) ページ: 99-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A20 inhibits toll-like receptor 2- and 4-mediated interleukin-8 synthesis in air way epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Gon Y, Asai Y, Hashimoto S, Mizumura K, Jibiki I, Machino T, Ra C, Horie T.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 31(3) ページ: 330-336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of VHepsilon gene expressed in PBL from children with atopic diseases : detection of homologous VH1-69 derived transcripts from three unrelated patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bando Y, Shimizu A, Ra C.
  • 雑誌名: Immunol.Lett. 94(1-2) ページ: 99-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A20 inhibits toll-like receptor 2- and 4-mediated interleukin-8 synthesis in airway epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Gon Y, Asai Y, Hashimoto S, Mizumura K, Jibiki I, Machino T, Ra C, Horie T.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 31(3) ページ: 330-336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FcepsilonRI signaling of mast cells activates intracellular production of hydrogen peroxide : role in the regulation of calcium signals. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yoshimaru T, Matsui T, Inoue T, Niide O, Nunomura S, Ra C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 171(11) ページ: 6119-6127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 production via functionally reconstituted Fcalpha receptor (CD89) on glomerular mesangial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsuge T, Suzuki Y, Shimokawa T, Horikoshi S, Okumura K, Ra C, Tomino Y.
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 52(10) ページ: 428-432
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IgE-Fc(epsilon)RI-mast cell paradigm revisited. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ra C.
  • 雑誌名: Arerugi 52(7) ページ: 573-581
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the human high affinity IgE receptor beta-chain gene expression via an intronic element. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Nishiyama C, Hasegawa M, Akizawa Y, Ra C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 171(5) ページ: 2478-2484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel -66T/C polymorphism in Fc epsilon RI alpha-chain promoter affecting the transcription activity : possible relationship to allergic diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nishiyama C, Nishiyama M, Akizawa Y, Mitsuishi K, Ito T, Kawada H, Furukawa S, Ra C, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 171(4) ページ: 1927-1933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular cloning of rat transcription factor YY1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama C, Yokota T, Nishiyama M, Ra C, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Biosci.Biotechnol.Biochem. 67(3) ページ: 654-658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of human FcepsilonRI beta chain gene expression by Oct-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akizawa Y, Nishiyama C, Hasegawa M, Maeda K, Nakahata T, Okumura K, Ra C, Ogawa H.
  • 雑誌名: Int.Immunol 15(5) ページ: 549-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeting of MIST to Src-family kinases via SKAP55-SLAP-130 adaptor complex in mast cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Wakahara S, Nakao T, Hara T, Ohtake H, Komurasaki T, Kitamura K, Tatsuno A, Fujiwara N, Hozumi N, Ra C, Kitamura D, Goitsuka R.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 540(1-3) ページ: 111-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the human Fc(epsilon)RI alpha-chain distal promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nishiyama C, Nishiyama M, Akizawa Y, Takahashi K, Ito T, Furukawa S, Ra C, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(7) ページ: 3732-3738
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pre-existing glomerular immune complexes induce polymorphonuclear cell recruitment through an Fc receptor-dependent respiratory burst : potential role in the perpetuation of immune nephritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Gomez-Guerrero C, Shirato I, Lopez-Franco O, Gallego-Delgado J, Sanjuan G, Lazaro A, Hernandez-Vargas P, Okumura K, Tomino Y, Ra C, Egido J.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(6) ページ: 3243-3253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Smad7 suppresses the inhibitory effect of TGF-beta2 on corneal endothelial cell proliferation and accelerates corneal endothelial wound closure in vitro. (2003)
  • 著者名/発表者名: Funaki T, Nakao A, Ebihara N, Setoguchi Y, Fukuchi Y, Okumura K, Ra C, Ogawa H, Kanai A.
  • 雑誌名: Cornea 22(2) ページ: 153-159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparative effects of basophil-directed growth factors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura-Uchiyama C, Yamaguchi M, Nagase H, Fujisawa T, Ra C, Matsushima K, Iwata T, Igarashi T, Yamamoto K, Hirai K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 302(2) ページ: 201-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C/EBP α and Ets protein family members regulate the human myeloid IgA Fc receptor (FcαR, CD89) promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa T, Ra C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(5) ページ: 2564-2572
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of basophil desensitization in physiological medium : enhancement after IgE-dependent upregulation of surface IgE binding on basophils. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komiya A, Hirai K, Iikura M, Nagase H, Yamada H, Miyamasu M, Ohta K, Morita Y, Ra C, Yamamoto K, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Int.Arch.Allergy Immunol. 130(1) ページ: 40-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alternative splicing of myeloid IgA Fc receptor (FcalphaR, CD89) transcripts in inflammatory responses. (2003)
  • 著者名/発表者名: Togo S, Shimokawa T, Fukuchi Y, Ra C.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 535(1-3) ページ: 205-209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of cell type-specific mouse FcepsilonRI beta-chain gene expression by GATA-1 via four GATA motifs in the promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Nishiyama C, Tokura T, Akizawa Y, Nishiyama M, Ogawa H, Okumura K, Ra C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(1) ページ: 334-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of human FcepsilonRI beta chain gene expression by Oct-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akizawa Y, Nishiyama C, Hasegawa M, Maeda K, Nakahata T, Okumura K, Ra C, Ogawa H.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 15(5) ページ: 549-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the human Fc(epsilon)RI alpha-chain distal promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nishiyama C, Nishiyama M, Akizawa Y, Takahashi K, Ito T, Furukawa, S, Ra C, Okumura K, Ogawa H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(7) ページ: 3732-3738
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pre-existing glomerular immune complexes induce polymorphonuclear cell recruitment through an Fc receptor-dependent respiratory burst : potential role in the perpetuation of immune nephritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Gomez-Guerrero C, Shinto I, Lopez-Franco O, Gallego-Delgado J, Sanjuan G, Lazaro A, Hernandez-Vargas P, Okumura K, Tomino Y, Ra C, Egido J.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(6) ページ: 3243-3253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C/EBPα and Ets protein family members regulate the human myeloid IgA Fc receptor (FcαR, CD89) promoter. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa T, Ra C.
  • 雑誌名: J.Immunol. 170(5) ページ: 2564-2572
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of Basophil Desensitization in Physiological Medium : Enhancement after IgE-Dependent Upreguiation of Surface IgE Binding on Basophils. (2003)
  • 著者名/発表者名: Komiya A, Hirai K, Iikura M, Nagase H, Yamada H, Miyamasu M, Ohta K, Morita Y, Ra C, Yamamoto K, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Int.Arch.Allergy Immunol. 130(1) ページ: 40-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Annual Review呼吸器2005 (2005)
  • 著者名/発表者名: 高橋 恭子, 羅 智靖
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 予防医学事典 (2005)
  • 著者名/発表者名: 羅 智靖
  • 総ページ数: 464
  • 出版者: 朝倉書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 総合アレルギー学 (2004)
  • 著者名/発表者名: 羅 智靖
  • 総ページ数: 710
  • 出版者: 南山堂
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 腎臓ナビゲーター (2004)
  • 著者名/発表者名: 羅 智靖, 鈴木 祐介
  • 総ページ数: 303
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 内科学(第8版) (2003)
  • 著者名/発表者名: 羅 智靖
  • 総ページ数: 2297
  • 出版者: 朝倉書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 呼吸器疾患(2003-2005)-State of arts (2003)
  • 著者名/発表者名: 羅 智靖
  • 総ページ数: 755
  • 出版者: 医歯薬出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 高親和性IgE受容体β鎖発現調節 (2003)
  • 発明者名: 羅 智靖, 高橋恭子
  • 権利者名: 日本大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2003/007086
  • 出願年月日: 2003-06-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より