抗血栓薬による脳出血のメカニズムに関する薬理学的解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390173
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 梅村 和夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40232912)
• 研究分担者: 池田 康彦 浜松医科大学, 医学部, 助手 (50293618)
• キーワード: 脳梗塞 / 脳出血 / ヘパリン / tPA / MMP-9

研究概要

抗凝固薬であるヘパリンによる脳出血のメカニズムを解明した。tPA欠損マウスを用いて、中大脳動脈を血栓にて閉塞し脳虚血を作成した。脳虚血後3時間からヘパリンを24時間後まで持続投与し、48時間後の脳出血の状態を観察した。野生型マウスではヘパリンによる脳出血が観察されたが、tPA欠損マウスでは脳出血が認められなかった。このことから、内因性のtPAがヘパリンによる脳出欠に大きく関与していることが示唆された。野生型マウスを用いてヘパリン投与後の内因性tPAの活性や発現を調べると、虚血周囲のマイクログリア細胞にtPAの発現が亢進しており、活性も増加していた。さらに、matrix metalloproteinase (MMP)の活性や発現を調べると、虚血にすることでMMP-2,-9の活性や発現が亢進した。さらに、ヘパリン投与によりMMP-9の活性や発現はさらに亢進した。また、tPA欠損マウスではこれらの変化は見られなかった。MMP-9の産生亢進はマイクログリア細胞と内皮細胞に強く見られた。これらのことから、脳虚血状態にヘパリンを投与するとマイクログリア細胞における内因性tPAの発現が亢進し、さらにマイクログリア細胞と内皮細胞でMMP-9の発現が亢進し、MMP-9が血管マトリックスを破壊することで脳出血を引き起こす可能性が考えられた。内因性tPAやMMP-9を制御することで脳出血を予防できる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki Y., Takagi Y., Nakamura R., Hashimoto K., Umemura K.: "Ability of NMDA and non-NMDA receptor antagonists to inhibit cerebral ischemic damage in aged rats."Brain Res. 964. 116-120 (2003)
• [文献書誌] Yamada N., Miyamoto M., Isogaya M., Suzuki M., Ikezawa S., Hoshi K., Ohno M., Takeda T., Otake A., Umemura K.: "TRA-418, a novel compound having both thromboxane A_2 receptor antagonistic and prostaglandin I_2 receptor agonistic activities : its antiplatelet effects in human and animal platelets."J Thromb Haemostasis. 1. 1813-1819 (2003)
• [文献書誌] Katsuta K., Umemura K., Ueyama N., Matsuoka N.: "Pharmacological evidence for a correlation between hippocampal CA1 cell damage and hyperlocomotion following global cerebral ischemia in gerbils."Eur J Pharmacol. 467. 103-109 (2003)
• [文献書誌] Miyamoto M., Yamada N., Ikezawa S., Ohno M., Otake A., Umemura K., Matsushita T.: "Effects of TRA-418, a novel TP-receptor antagonist, and IP-receptor agonist, on human platelet activation and aggregation."Bri J Pharmacol. 140. 889-894 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto S., Matsumoto Y., Suzuki Y., Tsuboi T., Terakawa S., Ohashi N., Umemura K.: "An Na+/H+ exchanger inhibitor suppresses cellular swelling and neuronal death induced by glutamate in cultured cortical neurons."Acta Neurochir Suppl.. 86. 223-226 (2003)