2003 年度実績報告書

薬物依存の遺伝子治療及び予防法の開発の試み

研究課題

研究課題/領域番号	15390175
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	川崎医科大学
研究代表者	大熊誠太郎川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
研究分担者	渡辺悟川崎医科大学, 医学部, 講師 (90069055) 桂昌司川崎医科大学, 医学部, 助手 (80204452)
キーワード	薬物依存 / ジアゼパム結合阻害蛋白質 / L型高電位開口性Ca^<2+>チャネル / アルコール(エタノール) / モルヒネ / ニコチン / α1サブユニット / [^3H]diltiazem結合
研究概要	本研究計画では諸種の依存性薬物による身体依存形成に共通の発現機序の1つと考えられる脳内の内在性不安誘発物質であるジアゼパム結合阻害蛋白質(DBI)の発現にL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)の機能亢進が起因していることから、この機能亢進の機序について検索した。アルコール、モルヒネ、およびニコチン依存動物大脳皮質、およびこれら依存性薬物を連続曝露した初代培養マウス大脳皮質神経細胞を用い、Ca^<2+>流入実験により検討したところ、特に後者の実験系において、これら依存性薬物の連続曝露により、Ca^<2+>流入の増加が認められ、しかもこの流入増大はL型HVCC遮断薬によってのみ阻害され、他のHVCCの遮断薬は影響しないことから、L型HVCCの機能亢進に因ることが示唆された。ついで、L型HVCCにおいてチャネルを形成するα1サブユニットについてのWestern blot解析、ならびに[^3H]diltiazem結合実験などを行うことによりL型HVCCの機能亢進の原因を検索したところ、この機能亢進はいずれの薬物の場合においてもL型HVCCα1サブユニットの蛋白質発現の増加が原因となっていることが判明した。一方、精神依存を誘発するコカインやメタンフェタミンで同様の検討を行ったところ、L型HVCCの機能亢進が誘発されるが、L型HVCCα1サブユニットの蛋白質発現の増加は生じず、[^3H]diltiazem結合に対するα1サブユニットの結合親和性に起因していることが明らかとなった。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Mohri Y. et al.: "L-Type high voltage-gated calcium channels cause an increase In diazepam binding inhibitor mRNA expression after sustained exposure to ethanol in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. 113. 52-56 (2003)
[文献書誌] 桂昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)
[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)
[文献書誌] Ohsawa, Y. et al.: "Overexpression of P104L mutant caveolin-3 in mice develops hypertrophic cardiomyopathy with enhanced contractility in association with increased endothelial nitric oxide synthase activity"Human Mol.Gen.. 13. 151-157 (2004)
[文献書誌] Katsura, M. et al.: "Continuous exposure to nitric oxide enhances diazepam binding inhibitor mRNA expression in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. (in press). (2004)
[文献書誌] Katsura, M, Ohkuma, S.: "Pharmacological basis for management of drug dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (in press). (2004)
[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)

2003 年度 実績報告書

薬物依存の遺伝子治療及び予防法の開発の試み

研究代表者

大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)

研究成果

[文献書誌] Mohri Y. et al.: "L-Type high voltage-gated calcium channels cause an increase In diazepam binding inhibitor mRNA expression after sustained exposure to ethanol in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. 113. 52-56 (2003)

[文献書誌] 桂 昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)

[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂 昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座 神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)

[文献書誌] Ohsawa, Y. et al.: "Overexpression of P104L mutant caveolin-3 in mice develops hypertrophic cardiomyopathy with enhanced contractility in association with increased endothelial nitric oxide synthase activity"Human Mol.Gen.. 13. 151-157 (2004)

[文献書誌] Katsura, M. et al.: "Continuous exposure to nitric oxide enhances diazepam binding inhibitor mRNA expression in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. (in press). (2004)

[文献書誌] Katsura, M, Ohkuma, S.: "Pharmacological basis for management of drug dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (in press). (2004)

[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂 昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)

2003 年度実績報告書

大熊誠太郎川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)

[文献書誌] 桂昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)

[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)

[文献書誌] 大熊誠太郎, 桂昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)