| 研究課題/領域番号 |
15390175
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
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| 研究分担者 |
桂 昌司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80204452)
渡辺 悟 川崎医科大学, 医学部, 講師 (90069055)
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| キーワード | 薬物依存 / 高電位開口性カルシウムチャネル / methanphetamine / ethanol / ryanodine受容体 / CPP |
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| 研究概要 |
平成17年度においては、平成15及び16年度に行った研究に引き続き、依存性薬物による薬物依存形成機序の解明のために、methanphetamine(MET)及びcocaineによる精神依存とethanol、morphine、nicotineなどによる身体依存とについて、それぞれにおいて認められる高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC s)のup-regulationの機序を依存動物(マウス)及び初代培養大脳皮質神経細胞を用い行動薬理学的及び神経化学的観点から検討を加えた。MET投与によるMETに対する嗜好性をconditioned place preference(CPP)法により検討したところ、L-HVCCs遮断薬はMETに対する嗜好性を消失させ、このときの中脳辺縁系を含む中脳と大脳皮質におけるL-HVCCサブユニットの発現には変化はみられず、[3H]diltiazemに対する結合親和性の増加のみが観察された。さらにマウス脳室内へのdantrolene投与によってもMETへの嗜好性は完全に消失し、かつ、L-HVCCs機能変化も消失した。神経細胞においてもMETの連続曝露はマウスの場合と同様の、L-HVCCs機能変化をもたらし、また、MET曝露後、fura-2を負荷した後に30mM KCl曝露により誘発されるCa oscillationは対照群に比して増強しており、かつryanodine曝露によっても著明なCa oscillationの増強がみられ、これらの変化はdantoroleneにより抑制された。これらの結果は、METによる精神依存の形成にはryanodine受容体を介したCa依存性Ca放出が精神依存発現に関与しているのみならず、L-HVCC機能変化を誘発することを示すと考えられる。同様に、身体依存形成を示すethanol依存マウスにおいて、投与初期ではL-HVCCサブユニットの発現には変化はみられず、[3H]diltiazemに対する結合親和性の増加のみが観察され、後期ではL-HVCCα1サブユニット発現増加と[3H]diltiazemに対するBmax値の増加がみられるが、ethanol曝露初期において脳室内にdantroleneを投与することによりMETと同様にL-HVCC機能変化が消失したが、後期にみられるL-HVCCα1サブユニット発現増加にはdantrolene投与は変化を与え、この変化はそのmRNA増加と関連していることが判明した。従って、身体依存にみられるL-HVCC機能変化の発現機序は精神依存でのそれとは明らかに異なっていると考えられる。
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