研究課題
基盤研究(B)
膵癌細胞では、低酸素適応を制御する転写因子であるHypoxia Inducible Factor-1(HIF-1)を正常酸素分圧下においても恒常的に発現し、癌細胞の転移能やアポトーシス抵抗性に関与し、増殖に必須であることを報告してきた。本研究では、膵癌におけるHIF-1の機能抑制を目指し、ドミナントネガティブ・タイプのHIF-1(DN HIF-1)を作成し、それを膵癌細胞に導入することによる細胞増殖能の変化を検討した。また、HIF-1により誘導されるアポトーシス抵抗性を、DN HIF-1の導入によりアポートシス感受性へと回復させることが可能か否かを検証した。DNAマイクロアレイを用いて低酸素下で膵癌細胞内に発現誘導される癌関連遺伝子を探索した結果、Autocrine Motility Factor(AMF)、adlenomedullin、Pim1といった遺伝子のmRNAの発現亢進を認めた。AMFは各種の癌細胞において低酸素下で誘導され、その運動能を亢進させた。ところがDN HIF-1遺伝子導入膵癌細胞株では、AMFの発現が抑制され、運動能を低下させた。adlenomedullinは血管新生因子の1つであり、膵癌組織での血管新生に関与することを示した。さらに、adlenomedullinのアンタゴニスト・ペプチドをSCIDマウスモデルにおける膵癌腫瘍内投与すると、血管新生抑制を介して腫瘍の増殖が抑制され、さらには退縮が得られた。次にDN HIF-1の膵癌細胞の嫌気性代謝に与える影響を検討した。DN HIF-1は低酸素により誘導されるGlut-1やaldolase Aの発現を抑制し、膵癌組織におけるグルコースの取り込みを低下させた。その結果、DN HIF-1は膵癌細胞の増殖を著しく阻害させることができた。このことは、DN HIF-1がHIF-1阻害剤として作用し、膵癌の治療薬としての有用性を示唆するものである。現在、実用的な治療薬としての利便性を高めるために、DN HIF-1をリコンビナント蛋白質としての投与する方法を試みた。TAT融合蛋白は蛋白質そのものを、ほぼ100%の効率で直接癌細胞に誘導しうる技術であり、マウスにおいては静脈内投与、腹腔内投与を問わず、全身に分布することが報告されている。この技術を応用し、DN HIF-1のTAT融合蛋白を利用した新しい膵癌治療法の可能性を検討中である。
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