生活習慣病の病態基盤としての脂肪肝・脂肪性肝炎の発症メカニズムと治療戦略

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390235
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 信紘 順天堂大学, 医学部, 教授 (90028358)
• 研究分担者: 池嶋 健一 , 医学部, 講師 (20317382) ; 竹井 謙之 , 医学部, 助教授 (10306954) ; 荻原 達雄 , 医学部, 助教授 (80011196) ; 大草 敏史 , 医学部, 講師 (50160445) ; 榎本 信行 , 医学部, 助手 (20348973)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: NASH / 酸化ストレス / 肝線維化 / レプチン / アディポネクチン / 肝星細胞 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性

研究概要

本研究では、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の病態におけるメタボリックシンドロームの関与を明らかにするべく、動物モデルでの解析を行った。これまで私たちはアディポサイトカインであるレプチンが肝線維化の進展に重要な因子であることを見出し報告してきたが(Ikejima K et al.,Gastroenterology 2002)、肝線維化において中心的役割を果たしている肝星細胞の細胞増殖がレプチンにより促進されることを明らかにし論文発表した(Lang Tm, Ikeiima K et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004)。NASHの病態に即した動物モデルの確立を試みる一環として、肥満と耐糖能異常を呈するKK/A^yマウスを用いてコリン・メチオニン欠乏食による脂肪性肝炎モデルを作成した。本モデルではコントロール(C57B1/6)と比較して有意に酸化ストレスが増強すると共に、肝線維化反応も亢進していることを見出した。そのメカニズムの一端としてアディポネクチンの低発現および発現誘導調節機構の失調があることが判明した。また、このKK-A^yマウスにおけるアディポカイン発現プロファイルの異常はAgouti蛋白の変異によるものではなく、KKストレインに起因するものであることが明らかになった。以上の検討より、生活習慣病の病態形成における肝・消化管臓器相関の意義を明らかにし、生活習慣病の予防および治療標的としての消化器病態のリヴィジョンを図る端緒となる知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Smad and p38 MAPK signaling pathways independently regulate α1(I) collagen gene expression in unstimulated and TGF-β stimulated hepatic stellate cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukada S, Westwick JK, Ikejima K, Sato N, Rippe RA.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 10055-10064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of leptin in progression of non-alcoholic fatty liver disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Okumura K, Lang T, Honda H, Abe W, Yamashina S, Enomoto N, Takei Y, Sato N.
  • 雑誌名: Hepatol.Res. 33(2) ページ: 151-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of pioglitazone against endotoxin-induced liver injury through prevention of Kupffer cell sensitization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Enomoto N, Takei Y, Yamashina S, Ikejima K, Kitamura T, Sato N.
  • 雑誌名: Alcohol Clin.Exp.Res. 29(12 Suppl) ページ: 216S-219S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ethanol-induced sensitization to endotoxin in Kupffer cells is dependent upon oxidative stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashina S, Takei Y, Ikejima K, Enomoto N, Kitamura T, Sato N.
  • 雑誌名: Alcohol Clin.Exp.Res. 29(12 Suppl) ページ: 246S-250S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leptin facilitates proliferation of hepatic stellate cells through up regulation of platelet-derived growth factor receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lang T, Ikejima K, Yoshikawa M, Enomoto N, Iijima K, Kitamura T, Takei Y, Sato N.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 323 ページ: 1091-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of leptin receptors in hepatic sinusoidal cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Lang T, Zhang YJ, Yamashina S, Honda H, Yoshikawa M, Hirose M, Enomoto N, Kitamura T, Takei Y, Sato N.
  • 雑誌名: Comparative Hepatology 3(SupplI) ページ: S12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of leptin receptors in hepatic sinusoidal cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Lang T, Zhang YJ, Yamashina S, Honda H, Yoshikawa M, Hirose M, Enomoto N, Kitamura T, Takei Y, Sato N.
  • 雑誌名: Comparative Hepatology 3(Suppl I) ページ: S12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thalidomide prevents alcoholic liver injury in rats through inhibition of Kupffer cell sensitization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Enomoto N, Takei Y, Hirose M, Ikejima K, Kitamura T, Sato N.
  • 雑誌名: Comparative Hepatology 3(Suppl I) ページ: S37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leptin facilitates proliferation of hepatic stellate cells through up-regulation of platelet-derived growth factor receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lang T, Ikejima K, Yoshikawa M, Enomoto N, Iijima K, Kitamura T, Yakei Y, Sato N.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 323 ページ: 1091-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted Gene delivery to sinusoidal endothelial cells : DNA nanoassociate bearing hyaluronan-glycocalyx. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Maruyama A, Ferdous A, Nishimura Y, Kawano S, Ikejima K, Okumura S, Asayama S, Nogawa M, Hashimoto M, Makino Y, Kinoshita M, Watanabe S, Akaike T, Lemasters JJ, Sato N.
  • 雑誌名: FASEBJ. 18 ページ: 699-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より