アンジオテンシン受容体機能調節新規情報伝達物質による血管障害改善と治療への応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390247
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• 研究分担者: 浜井 盟子 愛媛大学, 医学部, 助手 (20180929) ; 岩井 将 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854)
• キーワード: アンジオテンシン / 受容体 / シグナル / 動脈硬化 / 血管リモデリング / 酸化ストレス / 炎症 / 血管平滑筋

研究概要

マウス大腿動脈にポリエチレンチューブをカフとしてまきつける血管傷害モデルを用い、ケモカインMCP-1,TNF-α,IL-6,IL-1βなどの炎症性サイトカイン産生、傷害血管への白血球、マクロファージの浸潤、酸化ストレスのマーカーとしてNAD(P)Hオキシダーゼ発現、スーパーオキシド産生、接着因子発現などを調べたところ、上記の炎症性変化、酸化ストレスがAT1a受容体欠損マウスで減弱していることが観察された(Hypertension.43:263-269)。ATRAP (AT1 Receptor Associated Protein)が、動脈硬化病変形成に影響を与えている可能性を検討するため、動脈硬化形成マウスモデルであるApoE遺伝子欠損マウスを用い、AT1a受容体欠損マウスを、ApoE遺伝子欠損マウスと交配し、ダブルノックアウトマウスを作成し、ダブルノックアウトマウスでは、動脈硬化病変、酸化ストレスなどが減弱していることを観察している。現在、これらのモデルでのATRAPの特異的発現部位、経過などを血管平滑筋増殖、脂質沈着、炎症性変化、酸化ストレスなどとの関連において詳細に検討中である。さらに、アデノバイルスによるATRAP発現ベクターを作成し血管病変に遺伝し導入する実験を計画中であるともに、ATRAP過剰発現マウスを作成中であり、来年度にはこれら動物モデルを使用した解析が可能であると考えている。血管平滑筋細胞において、ATRAPがAT1受容体のインターナリゼイションを促進し、細胞増殖抑制的に働く事を報告しているが、ATRAPがMKP-1を直接、活性化することにより、ERK活性を阻害することも観察しており、現在詳細なメカニズムを検討中である。さらにATRAP genomic DNAのクローニングが終了し、現在、シークエンス解析が進行中である。

研究成果

• [文献書誌] Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., Horiuchi, M., et al.: "Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor"Circulation. 107. 313-319 (2003)
• [文献書誌] Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake"Am J Physiol. 284. 116-121 (2003)
• [文献書誌] Horiuchi, M., Cui, T-X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M., et al.: "Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation"Circulation. 107. 106-112 (2003)
• [文献書誌] Oishi, Y., Ozono, R., Yano, Y., Teranishi, Y., Akishita, M., Horiuchi, M., et al.: "Cardioprotective role of AT2 receptor in post-infarction left ventricular remodeling"Hypertension. 41. 814-818 (2003)
• [文献書誌] Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Horiuchi, M., et al.: "Angiotensin II type2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice"Circulation. 107. 2406-2408 (2003)
• [文献書誌] Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury"Hypertension. 42. 542-547 (2003)
• [文献書誌] Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Horiuchi, M., et al.: "Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension"Am J Hypertension. 16. 993-999 (2003)
• [文献書誌] Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes"Endocrinology. 145. 253-260 (2004)
• [文献書誌] Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts"Arterio Thromb Vasc Biol. 24. 80-84 (2004)
• [文献書誌] Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Horiuchi, M., et al.: "Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan"Hypertension. 43. 263-269 (2004)
• [文献書誌] Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of IkB and MCP-1 by angiotensin type2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells"Mol Endocrinology. in press. (2004)