骨髄幹細胞と遺伝子導入法を用いた難治性血管病の分子病態解明と新規治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390255
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 上野 光 産業医科大学, 医学部, 教授 (50260378)
• 研究分担者: 笹栗 靖之 産業医科大学, 医学部, 教授 (60140646) ; 浅田 祐士郎 宮崎大学, 医学部, 教授 (70202588) ; 西田 誉浩 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50284500)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 血栓症 / 炎症 / 障害血管 / RAF-AH / 酸化脂質 / アンギオポイエチン-1 / 遺伝子導入 / 骨髄由来前駆細胞

研究概要

A.急性冠動脈症候群の原因は粥腫の破綻に伴う血栓塞である。傷害血管壁への遺伝子導入法を用いて分子病態解明と抗血栓・抗炎症療法の開発をめざした。
1.血小板活性化因子水解酵素(PAF-AH)は広範な炎症性脂質Mediatorsを不活化する酵素である。ヒト血漿型PAF-AHをウサギ傷害血管壁に遺伝子導入すると、カテコラミン負荷やNO産生阻害でも影響を受けない強力な抗血栓・抗炎症作用が発揮された。傷害後きわめて短い時間で酸化脂質が形成され血管壁に広範に蓄積すること、PAF-AH導入血管壁では酸化脂質が特異的に分解されることが判った。酸化脂質がすでに蓄積した傷害血管壁へのPAF-AHの遺伝子導入で酸化脂質が消失することも確認した。PAF-AH Pは動脈硬化の進展阻止にとどまらない積極的な動脈硬化退縮療法へ発展する可能性がある。PAF-AHの粥腫への作用や血管内皮細胞への効果をさらに検討して、予後の改善に繋がる血管保護療法に発展させたい。
2.血管新生因子Angiopoietin-1を傷害血管壁に導入すると、強力な抗血栓・抗炎症作用が観察された。可溶型Tie2の過剰発現でその効果は消失したためAngiopoietin-1を介する作用であるが、中膜平滑筋細胞層にはTie2の発現は検出できず、どのような機構でAngiopoietin-1が治療効果を示したのか解析が必要である。
3.抗高脂血症薬スタチンの慢性および急性投与により抗炎症・抗血栓作用が発現した。NOには依存していなかった。NFkBの活性化の抑制を確認したがさらに詳細な分子機構の解析を行いたい。
B.マウス骨髄より血管内皮前駆細胞に分化する増殖能の高い細胞を単離した。この細胞を傷害血管壁や腫瘍血管新生に対する治療分子のキャリアーとして利用できないか検討した。可溶型血管新生因子受容体を発現させた同細胞を腫瘍周辺に移植すると腫瘍内に侵入し腫瘍退縮が達成された。動脈からの導入方法の確立が望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Local expression of platelet-activating factor-acetylhydrolase reduce s accumulation of oxideized lipoproteins, and inhibits inflammation, shear stress-induced thrombosis, and neointima formation in balloon-injured carotid arteries in non-hyperlipidemic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H.
  • 雑誌名: Circulation (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imamura M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 138-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CaMK II activates ASK1 and NF-kB to induce cardiomyocyte hypertrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kashiwase K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 327 ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Local expression of platelet-activating factor-acetylhydrolase reduces accumulation of oxideized lipoproteins, and inhibits inflammation, shear stress-induced thrombosis,and neointima formation in balloon-injured carotid arteries in non-hyperlipidemic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Qian J-Y, Baatar D, Karasawa K, Asada Y, Sasaguri Y, Miller ER, Witztum JL, Ueno H
  • 雑誌名: Circulation (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Ogawa T, Sasaguri Y, Chayama K, Ueno H
  • 雑誌名: Gasteroenterology 128 ページ: 138-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CaMK II activates ASK1 and NF-kB to induce cardiomyocyte hypertrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kashiwase K, Higuchi Y, Hirotani S, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Watanabe T, Taniike M, Nakai A, Tsujimoto I, Matsumura Y, Ueno H, Nishida K, Hori M, Otsu K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 327 ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transduction of soluble Flt-1 gene to peritoneal mesothelial cells can effectively suppress peritoneal metastasis of gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sako A.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 3624-3628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of transforming growth factor β decreases pancreatic fibrosis and protects the pancreas against chronic injury in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagashio Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 84 ページ: 1610-1618
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transduction of soluble Flt-1 gene to peritoneal mesothelial cells can effectively suppress peritoneal metastasis of gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sako A, Kitayama J, Kojima H, Ueno H, Uchida H, Hamada H, Nagawa H
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3624-3628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of transforming growth factor β decreases pancreatic fibrosis and protects the pancreas against chronic injury in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagashio Y, Ueno H, Imamura M, Asaumi H, Watanabe S, Yamaguchi T, Taguchi M, Tashiro M, Otsuki M
  • 雑誌名: Lab Invest. 84 ページ: 1610-1618
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pitavastatin enhances the anti-fibrogenesis effects of candesartan, an angiotensin receptor blocker, on CCl4-induced liver fibrosis in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nie L, Imamura M, Itoh H, Ueno H
  • 雑誌名: J UOEH. 26 ページ: 165-177
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Histopathological amelioration of fibroproliferative change in rat irradiated lung using soluble transforming growth factor-beta (TGF-6) receptor mediated by adenoviral vector. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishioka A, Ogawa Y, Mima T, Jin Y-J, Sonobe H, Kariya S, Kubota K, Yoshida S, Ueno H
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 58 ページ: 1235-1241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanical stretch induces TGF-beta synthesis in hepatic stellate cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakata R, Ueno T, Nakamura T, Ueno H, Sata M
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest. 34 ページ: 129-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TGF-beta is not involved in early phase growth inhibition of keratinocytes by 1alpha, 25(OH)(2)vitamin D(3). (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirakata, Ueno H, Hanakawa Y, Kameda K, Yamasaki K, Tokumaru S, Yahata Y, Tohyama M, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 36 ページ: 41-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of TGF-β action ameliorates renal dysfunction and histological progress in Anti-GBM nephritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhou A.
  • 雑誌名: Kidney Int. 64 ページ: 92-101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of TGF-β action ameliorates renal dysfunction and histological progress in Anti-GBM nephritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhou A, Ueno H, Shimomura M, Tanaka R, Shirakawa T, Nakamura H, Matsuo M, Iijima K
  • 雑誌名: Kindey Int. 64 ページ: 92-101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Catheter-based adenovirus-mediated local intravascular gene delivery of a soluble TGF-β bb b type II receptor using an Infiltrator in porcine coronary arteries : efficacy and complications. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chung I-M, Ueno H, Pak Kim, Kim J-W, Choi D-H, Shin J G, Yang W-I, Jang SY
  • 雑誌名: Exp Mol Med. 34 ページ: 299-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of a soluble transforming growth factor beta type II receptor on the activation of rat hepatic stellate cells in primary culture. (2003)
  • 著者名/発表者名: Cui X, Shimizu I, Lu G, Itonaga M, Inoue H, Shono M, Tamaki K, Fukuno H, Ueno H, Ito S
  • 雑誌名: J Hepatol. 39 ページ: 731-737
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transfer of IκBα gene increase the sensitivity of paclitaxel mediated with caspase 3 activation in human lung cancer cell. (2003)
  • 著者名/発表者名: Osaki S, Nakanishi Y, Takayama K, Pei X-Y, Ueno H, Hara N
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res. 22 ページ: 69-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The small GTP-binding protein Rac1 induces cardiac myocyte hypertrophy through the activation of apoptosis signal-regulation kinase 1 and nuclear factor-κB. (2003)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Otsu K, Nishida K, Hirotani S, Nakayama H, Yamaguchi O, Hikoso S, Kashiwase K, Takeda T, Watanabe T, Mano T, Matsumura Y, Ueno H, Tada M, Hori M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278 ページ: 20770-20777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic effect of sphingosine 1-phosphage on thrombin-induced tissue factor expression in endothelial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeya H, Gabazza EC, Aoki S, Ueno H, Suzuki K
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 1693-1700
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated expression of dominant negative FGF receptor-1 in thyroid cells blocks FGF effects and reduces goitrogenesis in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Davies EL, Ramsden JD, Cocks H, Searle PF, Watkinson JC, Ueno H, Logan A, Franklyn JA, Mautner V, Eggo MC
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 88 ページ: 4472-4448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より