放射線肺臓炎の分子病態に基づく新規治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 曽根 三郎 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (40145024)
• 研究分担者: 谷 憲治 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (70207166)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 放射線肺臓炎 / CD13 / Aminopetidase N / 肺胞マクロファージ / Bestatin

研究概要

申請者は放射線肺臓炎動物モデルを作製し、放射線療法の副作用としてみられる放射線照射部位の肺組織傷害とそれに引き続く間質性肺炎ならびに肺線維症の分子病態を解明することで、本症の分子標的治療法の開発をめざした研究を進めてきた。申請者は、動物用X線照射装置(MBR-1520R-3)を用い、基礎的な組織学的および分子生物学的検討を重ねた結果、ラット肺に放射線を一回照射することで人の放射線照射肺と類似した線維化病変を作製できることを明らかにした。放射線照射初期(4-8週後)である間質性肺炎の時期の肺および気管支肺胞洗浄液中には高いCD13/aminopeptidase Nの発現と活性がみられた。CD13/aminopeptidase Nは単球/マクロファージ、線維芽細胞、肺胞上皮細胞などに広く発現している膜結合型プロテアーゼであるが、Western blot法による検討では肺胞マクロファージにその主たる発現細胞と考えられた。申請者らはCD13/aminopeptidase Nがリンパ球遊走活性を見出していることから、本プロテアーゼは放射線肺臓炎におけるリンパ球性炎症に関与していることが示唆された。そこで、CD13/aminopeptidase Nに対する特異的阻害剤が放射線肺臓炎の発症と進行を抑制できるかどうかを本動物モデルを用いて検討した。CD13/aminopeptidase N阻害薬としてBestatinを用いた。基礎的な検討によって、投与法としては、有効性と安全性の両面から持続的な経口投与が最も有用性が期待できることが分かった。現在、最も有用性の高い投与量、投与時期、投与期間などについて検討しており、今後も継続して研究を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Ebselen inhibits tumor necrosis factor-α-induced c-Jun N-terminal kinase activation and adhesion molecule expression in endothelial cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 292(1) : 1-10,2004 292・1 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parathyroid hormone-related protein is responsible for production of bone metastasis, but not visceral metastasis, by human small cell lung cancer SBC-5 cells in natural killer cell-depleted SCID mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miki T.
  • 雑誌名: Int J Cancer 108・4 ページ: 511-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stimulation of human bronchial epithelial cells by IgE-dependent histamine-releasing factor・・・ (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K.
  • 雑誌名: Am J Physil Lung Cell Mol Physiol 286・1 ページ: 174-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of toll-like receptor 4 on dendritic cells is significiant for anticancer effect of dendritic cell-based Immunotherapy in Combination with an Active Component of OK-432, a Streptococcal Preparation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Res 64・15 ページ: 5461-5470
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and secretion of interleukin-15 by freshly isolated human bronchial epithelial cells・・・ (2004)
  • 著者名/発表者名: Ge N.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 135・3 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sensitization of tumor-associated endothelial cell apotosis by the with cisplatin・・・ (2004)
  • 著者名/発表者名: Goto H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10・22 ページ: 7671-7676
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of Toll-Like Receptor 4 on Dendritic Cells is Significant for Anticancer Effect of Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Combination with an Active Component of OK-432, a Streptococcal Preparation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 64 ページ: 5461-5470
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parathyroid hormone-related protein (PTHRP) is responsible for production of bone metastasis, but not visceral metastasis, by human small cell lung cancer SBC-5 cells in natural killer cell-depleted SCID mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miki T, Sone, S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 108 ページ: 511-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ebselen inhibits tumor necrosis factor- α -induced c-Jun N-terminal kinase activation and adhesion molecule expression in endothelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi M, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 292 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased macrophage inflammatory protein-1 α and -1 β in BAL fluid of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Tani K, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Respirology 8 ページ: 461-466
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combined therapy with a new bisphosphonate, minodronate and chemotherapy for multiple organ metastasis of small cell lung cancer cells in severe combined immunodeficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Sone S et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 9 ページ: 5380-5385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of organ preferential metastasis of human small cell lung cancer in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi S, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 1 ページ: 485-489
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of angiogenesis in non-small cell lung cancer, and therapeutics targeting related molecules. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 94 ページ: 479-485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential effects of IL-2 on the generation of alloreactive CTL mediated by murine and human dendritic cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Y, Sone S, et al.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 73 ページ: 621-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multifunctional interleukin-1 β promotes metastasis of human lung cancer cells in SCID mice via enhanced expression of adhesion-, invasion- and angiogenesis-related molecules. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Sone, S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 94 ページ: 244-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel bisphosphonate minodronate (YM529) specifically inhibits osteolytic bone metastasis produced by human small-cell lung cancer cells in NK-cell depleted SCID mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Sone S, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 20 ページ: 53-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より