近位尿細管細胞を標的とした新規治療法開発のための基礎研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390269
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松尾 清一 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70190410)
• 研究分担者: 湯澤 由紀夫 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00191479) ; 森田 良樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (10335044)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 進行性腎障害 / 腎尿細管間質 / 蛋白尿 / 補体 / 新規治療法 / 腎保護 / 細胞浸潤 / 腎線維化

研究概要

今回の研究計画を実施した結果、次のような成果があった。
(1)タンパク尿を呈する腎疾患患者140名の尿中補体活性化産物(membrane attack complex : MAC)を測定し、多変量解析した結果、尿中MACは腎障害進行の独立した危険因子であることが明らかになり、腎機能の予後推定の有力なマーカーとなることが示された。
(2)ヒト近位尿細管細胞BBV分画をSDS-PAGE上に展開して、新鮮血清を反応させて補体活性化(C3bの結合)が見られる分画を検討し、尿中に漏出した補体を活性化させる分画が存在すること、その同定には更なる検討が必要と考えられた。
(3)尿細管間質障害の主要なメカニズムの一つである単球/マクロファージの間質への浸潤を阻害するための治療法開発の基礎研究を行い、遺伝子導入などの方法でタンパク尿に伴う尿細管間質障害には単球/マクロファージの遊走を抑制するストラテジーが有効であることが示された。
(4)さらに、尿細管間質障害の治療ターゲットとしてのmidkine(MK)、Toll-like receptor(TLR)、caveolin(CV)などを検討し、これらの物質はいずれも近位尿細管細胞に発現しており、尿細管障害や間質線維化の過程で重要な役割を果たしていることが明らかになった。
(5)これらの中で特にMKは、尿細管間質障害時に発現が増強し、ノックアウトマウスでは種々のモデルで腎障害が大幅に軽減されることから、治療ターゲットになりうるものと考えられた。実際に、アンチセンスを用いて尿細管細胞のMKをターゲットとした基礎実験では、腎障害が軽減されることが証明された。
(6)以上、今回のプロジェクトにおいて研究した成果から、尿細管間質障害の過程には複数の物質が関与しており、そのうちのいくつかは有力な治療ターゲットとなりうること、今後、実地臨床への応用に向けて実用化研究を発展させる必要があること、特に、有効性、安全性、特異性、経済性、持続性等の諸点で高いハードルが存在しており、実用化のためにはこれらを克服してゆくことが必須であること、が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Midkine antisense oligodeoxyribonucleotide inhibits renal damage induced by ischemic reperfusion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato W
  • 雑誌名: Kidney International (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine Antisense Oligodeoxyribonucleotide Inhibits Renal Damage Induced by Ischemic Reperfusion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato W, Kadomatsu K, Yuzawa Y, Takei Y, Kawai H, Kosugi K, Maruyama S, Morita Y, Muramatsu T, Matsuo S
  • 雑誌名: Kidney International (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caveolin-1 in mesangial cells suppresses MAP kinases activation and cell proliferation induced by bFGF and PDGF. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y
  • 雑誌名: Kidney International 66 ページ: 1794-1804
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lack of the growth factor Midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai H
  • 雑誌名: American Jounrnal of Pathology 165 ページ: 1603-1612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A srine/threonine kinase, Cot/Tp12, modulates bacterial DNA-induced IL12 production and helper T cell differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K
  • 雑誌名: Jounrnal of Clinical Investigation 114 ページ: 857-866
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caveolin-1 in mesangial cells suppresses MAP kinases activation and cell proliferation induced by bFGF and PDGF. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Maruyama S, Kogo H, Matsuo S, Fujimoto T
  • 雑誌名: Kidney International 66 ページ: 1794-1804
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lack of the growth factor Midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Sato W, Yuzawa Y, Kosugi T, Matsuo S, Takei Y, Kadomatsu K, Muramatsu T
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 165 ページ: 1603-1612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A srine/threonine kinase, Cot/Tpl2, modulates bacterial DNA-induced IL12 production and helper T cell differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Ohata M, Miyoshi J, H.I, Tsuboi N, Masuda A, Yoshikai Y, Takamoto M, Sugane K, Matsuo S, Shimada Y, Matsuguchi T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 114 ページ: 857-866
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-monocyte chemoattravtant protein-1 gene therapy attenuates renal injury induced by protein overload proteinuria. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 雑誌名: Journal of The American Society of Nephrology 14 ページ: 1496-1505
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proteinuria and tubulointerstitial injury : the causative factors for the progression of renal diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S
  • 雑誌名: Contributions to Nephrology 139 ページ: 20-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-monocyte chemoattravtant protein-1 gene therapy attenuates renal injury induced by protein overload proteinuria. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Maruyama S, Yuzawa Y, Kato T, Miki Y, Suzuki S, Sato W, Morita Y, Maruyama H, Egashira K, Matsuo S
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 14 ページ: 1496-1505
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proteinuria and tubulointerstitial injury : the causative factors for the progression of renal diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Morita Y, Maruyama S, Manchang L, Yuzawa Y
  • 雑誌名: Contribution to Nephrology 139 ページ: 20-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より