インスリン抵抗性の病態の解明と治療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390284
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 助手 ; 寺内 康夫 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40359609) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889) ; 鈴木 亮 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• キーワード: インスリン抵抗性 / インスリン受容体基質 / 肥満 / レプチン / アディポネクチン / PPARγ / 代謝症候群 / レプチン抵抗性改善薬

研究概要

発生工学的手法を用いてインスリン抵抗性の病態を個体レベルで研究してきた。第一にインスリン受容体のパスウェイに関する研究である。IRS-1欠損マウスは骨格筋でのインスリン抵抗性を示すが糖尿病の発症には至らず(Nature 372 : 182-186, 1994)、IRS-2欠損マウスは肝臓でのインスリン抵抗性と膵β細胞の増殖不全により糖尿病を発症する(Diabetes 49 : 1880-1889, 2000)ことを明らかにした。IRS-2欠損マウスはレプチン抵抗性も有しこれはインスリン抵抗性・肥満・脂肪肝の原因であることを示した(J.Biol.Chem.276 : 38337-38340, 2001)。第二に脂肪細胞のパスウェイに関してである。PPAR欠損マウスが小型脂肪細胞を有しておりインスリン感受性となること(Molecular Cell 4 : 597-609, 1999)、チアゾリジン誘導体が小型の脂肪細胞を増やすことでインスリン抵抗性を改善する(J.Clin.Invest.101 : 1354-61, 1998)ことを明らかにした。これらの作用は脂肪細胞が分泌する抗肥満・抗摂食ホルモンであるレプチンと抗動脈硬化・抗糖尿病作用を有するアディポネクチンを介してなされることを明らかにした(Nature Medicine 7 : 941-946 ; J.Biol.Chem.277 : 25863-25866, 2002)。アディポネクチンの細胞内標的分子がエネルギー消費に関係するAMPキナーゼであることを示し(Nature Medicin 8 : 1228-1295, 2002)、最近ではアディポネクチン受容体adipoR1、adipoR2のクローニングにも成功した(Nature 423 : 762-769, 2003)。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki, R.et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse β-cells is regulated in a strain-dependent manner."J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T.et al.: "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects."Nature. 423. 762-769 (2003)
• [文献書誌] Kubota, T.et al.: "Lack of insulin receptor substrate-2 causes progressive neointima formation in response to vessel injury."Circulation. 107. 3073-3080 (2003)
• [文献書誌] Terauehi, Y.et al.: "Impact of genetic background and ablation of insulin receptor substrate (IRS)-3 on IRS-2 knock-out mice."J.Biol.Chem.. 278. 14284-14290 (2003)
• [文献書誌] Tobe, K.et al.: "Cytoskeletal reorganization induced by insulin : involvement of Grb2/Ash, Ras and phosphatidylinositol 3-kinase signaling."Genes Cells. 8. 29-40 (2003)