全身性強皮症の病態形成におけるフラクタルカインの関与とその治療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390313
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 梅原 久範 京都大学, 医学研究科, 助教授 (70247881)
• 研究分担者: 今井 俊夫 (株)カン研究所, 所長 ; 三森 経世 京都大学, 医学研究科, 教授 (10157589)
• キーワード: フラクタルカイン / NK細胞 / 細胞接着 / 血管内皮細胞 / IFN-γ / 細胞傷害 / 全身性強皮症

研究概要

全身性強皮症(SSc)は皮膚をはじめ肺,食道などの硬化を来す自己免疫疾患である.その病因は不明であり,有効な予防法も治療法も確立されていない.我々は血管内皮細胞上に発現するケモカインであるfractalkineのreceptor (CX3CR1)を世界に先駆けて同定し,CD14+単球,CD16+NK細胞,CD8+T細胞上に発現していること,およびfractalkineが従来のケモカインと異なり接着分子として作用することを報告した.今回,NK細胞の血管内皮細胞との接着や内皮傷害におけるfractalkineの関与を検討した.
1)可溶型fractalkineはfibonectinやICAM-1に対するNK細胞接着を増強した.
2)fractalkine遺伝子を導入した血管内皮細胞は,NK細胞との接着を増強した.
3)fractalkineは濃度依存性にNK細胞の顆粒放出を増強し抗腫瘍細胞殺傷能を増強した.
4)NK細胞はfractalkine発現細胞を著明に殺傷した.
5)固層化fractalkineによりNK細胞は活性化され,INF-γ産生を著明に産生した.
これらの結果は,炎症反応により産生されたサイトカインで活性化した血管内皮細胞がfractalkineを発現し,NK細胞やCD8陽性T細胞の接着増強を誘導すること,その際に活性化細胞により血管内皮細胞が傷害されること,遊送した細胞はfractalkineにより活性化され,IFN-γを組織中で産生することを示している.すなわち,強皮症病変部でのフラクタルカインの発現は,血管内皮傷害と皮膚におけるTh1型の免疫反応を惹起していると考えられる.強皮症の病態形成にフラクタルカインが深く関与していると考えられた,これらの結果をもとに,皮膚や組織の硬化におけるフラクタルカインの役割を引き続き検討中である.

研究成果

• [文献書誌] Yamaoka S, et al.: "Expression cloning of a human cDNA restoring sphingomyelin synthesis and cell growth in sphingomyelin synthase-defective lymphoid cells"J Biol Chem. (印刷中).
• [文献書誌] Uchida T, et al.: "Anthracycline resistance in HL-60/ADR cells via transcriptional up-regulation of glucosylceramide synthase and reversal by Sp1 decoyoligodeoxynucleotides"J Biol Chem. (印刷中).
• [文献書誌] Umehara H, et al.: "Fractalkine and vascular biology : from basic research to clinical diseases"Arterio.Thromb.Vasc.Biol.(Review). 24. 34-40 (2004)
• [文献書誌] Watanabe et al.: "Increase of the ceramide content in nuclei through caspase-3 dependent inhibition of sphingomyelin synthase in Fas-induced Jurkat T cell apoptosis"Cancer Res.. 60. 1000-1007 (2004)
• [文献書誌] Kawabata D, et al.: "Ameliorative effects of follistatin-related protein/TSC-36 on joint inflammation in a mouse model of arthritis"Arthritis Rheum. 50. 660-607 (2004)
• [文献書誌] Iwai K, et al.: "Ceramide increases oxidative damage due to inhibition of catalase by cispase-3-dependent proteolysis in HL-60 cell apoptosis"J.Biol.Chem.. 278. 9813-9822 (2003)
• [文献書誌] Yoneda O, et al.: "Membrane bound form of fractalkine induces IFN-γ production by NK cells : A role for Th1 response"Eur.J.Immunol.. 33. 53-58 (2003)