2003 年度実績報告書

炎症病態にともなう急性期蛋白発現におけるサイトカインの作用機序

研究課題

研究課題/領域番号	15390314
研究機関	大阪大学
研究代表者	吉崎和幸大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)
キーワード	RA / 血清アミロイドA / IL-6 / IL-1 / TNF-α / NF-κB / STAT3 / 転写活性
研究概要	我々は関節リウマチ(RA)患者にヒト化抗IL-6R抗体を用いてIL-6を阻害したところ、CRP、血清アミロイドA(SAA)等の血中レベルの正常値化を認めた。ところが、TNF-αあるいはIL-1阻害療法では完全な正常化は得られていない。すなわち、RAにおける急性期蛋白の発現にIL-6は必須であることが示唆され、共存するTNF-α、IL-1刺激との相違ならびにこれらのサイトカインとのシグナルの精妙なクロストークの存在が示唆される。本研究の目的は炎症生体におけるIL-6を中心としたサイトカインによる種々急性期蛋白の発現機序を分子・遺伝子レベルで解析し、真の炎症病態を明らかにすることである。 [結果と考察]ヒト肝腫瘍細胞株HepG2,Hep3B,PLC/PRF/5を用いて、IL-6、IL-1、TNF-α刺激によるSAA-1、SAA-2の発現をreal time PCRにより検討したところ、それぞれの単独刺激では発現はわずかであったが、IL-6とIL-1、IL-6とTNF-αの刺激で相乗的発現増強がみられ、IL-1とTNF-αでは増強がみられなかった。これらの所見はin vitroで得られた従来の結果に相同であるが、その複合刺激にヒト化抗IL-6R抗体を共存させると完全に増強は抑制され、抗TNF-α抗体あるいはIL-1Raの共存では部分的にしか阻害されなかった。SAAの発現にIL-6が必須であり、TNF-αまたはIL-1は部分的に活性に関与していることを示している。また、その結果は前述の臨床結果と完全に一致している。さらに、SAAの場合はNF-κB、NF-IL-6の経路以外にSTAT3のコンセンサス領域が認められないにもかかわらず、STAT3が発現に関与していることを示唆しつつある。今後STAT3を中心とする転写因子の結合様式と活性発現を解析する。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Nakahara H, et al.: "Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endotherlial growth factor (VEGF) production in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 48. 1521-1529 (2003)
[文献書誌] Nishimoto N. et al.: "Toxicity, pharmacokinetics, and dose finding study of repetitive treatment with humanized anti-interleukin 6 receptor antibody, MRA, in rheumatoid arthritis -a phase I/II clinical study of MRA for rheumatoid arthritis in Japan-"J.Rheum.. 30. 1426-1435 (2003)
[文献書誌] Hagihara K, et al.: "IL-6 plays a critical role in the synergistic induction of human serum amyloid A (SAA) gene when stimulated with proinflammatory cytokines as analyzed with an SAA isoform real-time quantitative RT-PCR assay system"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 314. 363-369 (2004)
[文献書誌] Ito A, et al.: "A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibodyin active Crohn's disease"Gastroenterology. (in press). (2004)
[文献書誌] Mihara M, et al.: "Anti-interleukin-6 receptor antibody inhibits murine AA-amyloidosis"J.Rheum.. (in press). (2004)
[文献書誌] Ohno S, et al.: "Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in clinical study on Behcet's disease with refractory uveoretinitis"J.Rheum.. (in press). (2004)

2003 年度 実績報告書

炎症病態にともなう急性期蛋白発現におけるサイトカインの作用機序

研究代表者

吉崎 和幸 大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)

研究成果

[文献書誌] Nakahara H, et al.: "Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endotherlial growth factor (VEGF) production in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 48. 1521-1529 (2003)

[文献書誌] Nishimoto N. et al.: "Toxicity, pharmacokinetics, and dose finding study of repetitive treatment with humanized anti-interleukin 6 receptor antibody, MRA, in rheumatoid arthritis -a phase I/II clinical study of MRA for rheumatoid arthritis in Japan-"J.Rheum.. 30. 1426-1435 (2003)

[文献書誌] Hagihara K, et al.: "IL-6 plays a critical role in the synergistic induction of human serum amyloid A (SAA) gene when stimulated with proinflammatory cytokines as analyzed with an SAA isoform real-time quantitative RT-PCR assay system"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 314. 363-369 (2004)

[文献書誌] Ito A, et al.: "A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibodyin active Crohn's disease"Gastroenterology. (in press). (2004)

[文献書誌] Mihara M, et al.: "Anti-interleukin-6 receptor antibody inhibits murine AA-amyloidosis"J.Rheum.. (in press). (2004)

[文献書誌] Ohno S, et al.: "Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in clinical study on Behcet's disease with refractory uveoretinitis"J.Rheum.. (in press). (2004)

2003 年度実績報告書

吉崎和幸大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)