| 研究課題/領域番号 |
15390318
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
中江 淳 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00344573)
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| 研究分担者 |
吉田 真 旭川医科大学, 医学部, 助手 (20333700)
本間 研一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40113625)
藤枝 憲二 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60173407)
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| キーワード | 摂食 / フォークヘッド転写因子 / 視床下部 / レプチン感受性 |
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| 研究概要 |
Foxo1ヘテロノックアウトマウスの解析
野生型マウス弓状核においてFoxo1mRNAが発現していることをin situハイブリダイゼーションにより確認し、その生理的意義を解析するために、Foxo1ヘテロノックアウトマウス(Foxo1+/-)を用い、いくつかのパラメーターをコントロールと比較した。体重、1日摂食量に関しては、Foxo1+/-はコントロールと有意差は認められなかった。しかし、血中レプチン濃度は、雄においてFoxo+/-ではコントロールに対して有意に低下した(2.98±0.18vs.1.71±0.31ng/mL, p<0.005)。さらに、レプチンを体重(g)当たり、0.005mg腹腔内投与したところ、Foxo1+/-では、コントロールに比べ有意に1日摂食量及び体重が低下し、Foxo1+/-において、レプチン感受性が亢進していることが認められた。すなわちFoxo1は、視床下部において、レプチン感受性を低下させていることが考えられた。
Foxo1+/-のレプチン感受性亢進の分子メカニズムを解明するため、我々は、視床下部における摂食調節に関わる因子であるニューロペプチドY(Npy)、Agouti関連ペプチド(Agrp)、proopiomelanocortin(Pomc)遺伝子発現を解析した。コントロールでは、絶食により、摂食を刺激するNpy,、Agrp遺伝子発現の増加が認められるが、Foxo+/-では、Agrp遺伝子発現が有意に低下していた。興味深いことにマウスAgrp遺伝子プロモーター領域には、いくつかのコンセンサスFoxo1結合領域が散見された。このうちの一つを含む領域を用いたプロモーターアッセイでは、Foxo1によりその活性が有意に上昇し、さらにその領域を用いたゲルシフトアッセイではFoxo1がコンセンサス結合部位に結合することが示された。以上から、Foxo1がAgrp遺伝子発現を亢進させることにより、レプチン感受性を低下させている可能性が示された。
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