転座関連キメラ遺伝子と細胞増殖関連因子の異常による転座型白血病の発症機構の解析

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15390322
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 滝 智彦 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (50322053)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / 急性白血病 / チロシンキナーゼ / PDGFRA / c-KIT / FLT3

研究概要

チロシンキナーゼであるPDGFRAとc-KITの変異を小児急性骨髄性白血病(AML)患者検体114例とAML細胞株69株で検討した。c-KITの発現は細胞株の72.5%、患者検体の91,2%でみられたのに対して、PDGFRAの発現は細胞株の40.6%、患者検体の55.3%にしかみられなかった。
c-KITの変異は成人のt(8;21)およびinv(16)を有するAMLでは30〜40%という高率にみられるが、今回の検討では12例のt(8;21)、2例のinv(16)のうちt(8;21)の1例にD816V変異を認めたのみで、小児では成人に比べてc-KITの関与は少ない可能性が示唆されたPDGFRAの変異はこれまで白血病では全く報告がなかったが、今回初めてt(8;21)の1例とinv(16)の1例にTK2領域のミスセンス変異を見出し、c-KITだけでなくPDGFRAも白血病化に関与している可能性が示唆された。このPDGFRAの変異がc-KITやFLT3の変異と同様に細胞増殖に影響を与えているかどうかについて、現在マウスのPro B細胞株Ba/F3に変異PDGFRAを強制発現させて細胞増殖能への影響を検討中である。また、マウスの骨髄移植系を用いたMLL-SEPT6の解析では、MLL-SEPT6のみの導入ではマウスは骨髄増殖性疾患を発症するが、白血病は発症しなかった。MLL陽性白血病では高率にFLT3の変異がみられることから、次にMLL-SEPT6と同時に変異FLT3をマウス骨髄幹細胞に導入し、移植を行ったところ、今度は高率に白血病を発症した。このことはMLL陽性白血病では転座によるキメラ遺伝子だけでは白血病化に十分ではなく、白血病化にはキメラ遺伝子の他にFLT3などのチロシンキナーゼの二次的な変異が必要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro drug resistance to imatinib and mutation of ABL gene in childhood Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 46 ページ: 273-276
• [雑誌論文] Mutations in the tyrosine kinase domain of the platelet-derived growth factor receptor a (PDGFRA) gene in childhood acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) or inv(16)(p13q22). (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 476-477
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant ALL with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1085-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of genomic breakpoints in MLL and CBP in leukemia patients with t(11;16). (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes, and Cancer 41 ページ: 257-265
• [雑誌論文] Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to induce multiple lineage leukemogenesis.
  • 著者名/発表者名: Ono R, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation (印刷中)
• [雑誌論文] The MYO1F, unconventional myosin type 1F, gene is fused to MLL in infant acute monocytic leukemia with a complex translocation involving chromosomes 7,11,19 and 22.
  • 著者名/発表者名: Taki T, et al.
  • 雑誌名: Oncogene (印刷中)