転座関運キメラ遺伝子と細胞増殖関運因子の異常による転座型白血病の発症機構の解析

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390322
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都府立医科大学 (2004-2005); 東京大学 (2003)
• 研究代表者: 滝 智彦 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (50322053)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: 白血病 / 染色体転座 / キメラ遺伝子 / 細胞増殖関連遺伝子 / MLL遺伝子 / FLT3遺伝子 / KIT遺伝子 / t(8;21)

研究概要

乳児急性単急性白血病患者の複雑な染色体転座からMLL遺伝子と融合する新規の遺伝子MYO1Fを同定した。MYO1Fはこれまで同定されたMLLの相手遺伝子とは全く異なる性質を持つ遺伝子で、MLLキメラ遺伝子の役割を明らかにする上で今後重要な知見を与えてくれることが期待される。
転座関連遺伝子と細胞増殖闘連因子との関係では、MLL陽性乳児急性リンパ性白血病ではFLT3のD835/I836のミスセンス変異が18.2%にみられることを見出した。マウスモデルを用いたMLL-SEPT6の解析では、MLL-SEPT6のみの導入では白血病は発症せず、MLL-SEPT6と同時に変異FLT3を導入すると今度は高率に白血病を発症した。このことはキメラ遺伝子だけでは白血病化に十分ではなく、白血病化にはさらにFLT3などのチロシンキナーゼの二次的な変異が必要であることを示唆した。一方、小児急性骨髄性白血病のうちt(8;21)(q22;q22)を有する46例におけるKIT遺伝子とFLT3遺伝子の変異を検討した。KITのキナーゼ領域(TK2)の変異を8例(17.4%)に検出したが、FLT3のinternal tandem duplicationは2例(4.6%)のみであった。KITの変異を有する症例の4年無病生存率は375%で、変異がない症例の94.7%と比べて有意に低く(p<0.001)、t(8;21)-AMLの重要な予後因子であることが明らかになった。
FLT3とKITの変異に対する阻害薬の開発が現在進んでおり、また、予後に関連する新しい因子が見つかったことにより、治療の層別化によりより個々の患者に合った治療が行われることが可能になると思われ、本研究の成果が今後広く実際の臨床の現場で役に立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Chromosomal translocations in cancer and their relevance for therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Current Opinion in Oncology 18 ページ: 62-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] KIT mutation, and not FLT3 internal tandem duplication, is strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21) : a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 1806-1809
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations of the PTPN11 and RAS genes in rhabdomyosarcoma and pediatric hematological malignancies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 45 ページ: 583-591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chromosomal translocations in cancer and their relevance for therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Curr Opin Oncol 18 ページ: 62-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] KIT mutation, and not FLT3 internal tandem duplication, is strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21) : a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Taki T, Tabuchi K, Tawa A, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 1806-1809
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations of the PTPN 11 and RAS genes in rhabdomyosarcoma and pediatric hematological malignancies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Takita J, Hiwatari M, Igarashi T, Hanada R, Kikuchi A, Hongo T, Taki T, Ogasawara M, Shimada A, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 45 ページ: 583-591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations in the tyrosine kinase domain of the platelet-derived growth factor receptor_(PDGFRA) gene in childhood acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) or inv(16)(p13q22). (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 476-477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to induce multiple lineage leukemogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 115 ページ: 919-929
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Infertility with defective spermiogenesis in mice lacking AF5q31, the target of chromosomal translocation in human infant leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Urano A, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 6834-6845
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a chromosomal breakpoint and detection of a novel form of MLL-AF17 fusion transcript in acute myelomonocytic leukemia with t(11;17)(q23;q21) (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzukawa K, Taki, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 82 ページ: 38-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The MYO1F, unconventional myosin type 1F, gene is fused to MLL in infant acute monocytic leukemia with a complex translocation involving chromosomes 7, 11, 19 and 22. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Akiyama M, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 5191-5197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disruption of Sept6, a fusion partner gene of MLL, does not affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or phenotype induced by the loss of Sept4. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 10965-10978
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations in the tyrosine kinase domain of the platelet-derived growth factor receptor α(PDGFRA) gene in childhood acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) or inv(16)(p13g22). (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Taki T, Tsuchida M, Hanada R, Hongo T, Sako M, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 476-477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to induce multiple lineage leukemogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Nakajima H, Ozaki K, Kumagai H, Kawashima T, Taki T, Kitamura T, Hayashi Y, Nosaka T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 115 ページ: 919-929
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infertility with defective spermiogenesis in mice lacking AF5q31, the target of chromosomal translocation in human infant leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Urano A, Endoh M, Wada T, Morikawa Y, Itoh M, Kataoka Y, Taki T, Akazawa H, Nakajima H, Komuro I, Yoshida N, Hayashi Y, Handa H, Kitamura T, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25 ページ: 6834-6845
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a chromosomal breakpoint and detection of a novel form of MLL-AF17 fusion transcript in acute myelomonocytic leukemia with t(11;17)(q23;q21). (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzukawa K, Shimizu S, Nemoto N, Takei N, Taki T, Nagasawa T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 82 ページ: 38-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The MYO1F, unconventional myosin type 1F, gene is fused to MLL in infant acute monocytic leukemia with a complex translocation involving chromosomes 7, 11, 19 and 22. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Akiyama M, Saito S, Ono R, Taniwaki M, Kato Y, Yuza Y, Eto Y, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 5191-5197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of Sept6, a fusion partner gene of MLL, does not affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or phenotype induced by the loss of Sept4. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Ihara M, Nakajima H, Ozaki K, Kataoka-Fujiwara Y, Taki T, Nagata K, Inagaki M, Yoshida N, Kitamura T, Hayashi Y, Kinoshita M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25 ページ: 10965-10978
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant ALL with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1085-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant ALL with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taketani T, Taki T, Ishii E, Hanada R, Tsuchida M, Sugita K, Sugita K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 1085-1088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 63 ページ: 4882-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Taki T, et al.
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 2960-2668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Taketani T, Nishimura K, Ge X, Taki T, Sugita K, Ishii E, Hanada R, Ohki M, Aburatani H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 4882-4887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Kanezaki R, Told T, Hayashi Y, Kamio T, Terui K, Taketani T, Taki T, Mitui T, Koike K, Kato K, Imaizumi M, Sekine I, Ikeda Y, Hanada R, Sako M, Kudo N, Kojima S, Yamamoto M, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 102 ページ: 2960-2968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 血液腫瘍-MIC-M診断から治療まで- (2005)
  • 著者名/発表者名: 編著 谷脇雅史, 分担 滝 智彦
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 先端医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より