| 研究課題/領域番号 |
15390324
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大薗 惠一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20270770)
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| 研究分担者 |
中島 滋郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (30270771)
惠谷 ゆり 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80346220)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| キーワード | 低身長 / 過成長 / ジーントラップ法 / PTPN11遺伝子 / 骨系統疾患 / 早老症 / グルココルチコイド / SHOX |
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| 研究概要 |
成長を規定する遺伝子を見いだすために、成長の担い手である軟骨細胞の増殖・分化を制御する遺伝子を同定することを試みた。また、低身長をきたす種々の疾患における遺伝子変異と臨床像を検討した。軟骨細胞への分化能を有するATDC5細胞にジーントラップ法を応用し、軟骨細胞分化異常を示したクローンを得、解析したところPI3KあるいはNFIB遺伝子がトラップされていた。これらの分子の機能解析から軟骨細胞の分化・増殖に関わることが示された。軟骨低形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体3の異常症であるが軽症型であり低身長症例においてしばしば見逃されている。研究報告者らは、N540K変異を3例に異常を見いだした。本症は比較的発症率が高く、成長ホルモン治療への反応性も良好であり、遺伝子診断が有用であった。成長障害、骨形成異常などを呈するmandibuloacral dysplasiaの家系例において、LMNA遺伝子には異常がなかったが、ZMPSTE24遺伝子に複合ヘテロ異常を見いだした。本遣伝子変異例は、世界で2例目であり、また、本症が早老症の一種であることから生物学的にも興味深い。Noonan症候群およびLEOPARD症候群32症例のPTPN11遺伝子検索の結果、8例にアミノ酸置換変異を認めた。同遺伝子がコードするSHP-2の活性は2種類において活性化を認めたが、2種においては活性の亢進は見られなかった。PTPN11遺伝子の変異がある症例において低身長の程度が高く、IGF-1の値が低い傾向にあった。著しい四肢短縮を示すRoberts症候群の責任遺伝子を同定し、細胞死との関連性を見いだし軟骨形成との関連を検討している。ステロイドホルモン感受性については、腎移植患者157名でのステロイド性大腿骨頭壊死発生とCBP遺伝子多型の関連を調べた。ある多型で約2倍の発生率であることが判明した。
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