ゲノム不活化機構の異常に基づく小児疾患-レット症候群の病態解明

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15390330
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 久保田 健夫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (70293511)
• 研究分担者: 長井 薫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教授 (20340953) ; 遠藤 和志 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (70176791) ; 高坂 新一 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (50112686) ; 伊藤 雅之 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (50243407) ; 後藤 雄一 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (20225668)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: ゲノム不活化 / 精神発達障害 / レット症候群 / DNAメチレーション / MeCP2 / 神経細胞 / 神経膠細胞 / 蛋白質修飾

研究概要

【研究目的】
MeCP2遺伝子の異常が遺伝性自閉症疾患(レット症候群)の原因になっていることが明らかにされたが、遺伝子異常がどのような過程を経て自閉症を発症せしめるかは不明であった.よってこれを明らかにすることが本研究の目的であった.
【平成15年度の研究成果】
MeCP2異常による神経細胞の形態変化:MeCP2欠失マウスの脳皮質由来の初代培養細胞で、正常マウスと比較したところ、神経細胞の樹状突起伸長が低下していることを見い出した(現在、他の所見とともに論文投稿準備中).
【平成16年度の研究成果】
MeCP2発現低下時の神経細胞ならびに神経膠細胞の機能異常:MeCP2発現異常が神経膠細胞に生ずると、細胞増殖が低下することを明らかにし報告した(Nagai et al.,Dev Brain Res 2005).
【平成17年度の研究成果】
MeCP2蛋白の核外発現と局在変化メカニズム:従来核に局在していることが知られていたMeCP2蛋白が神経培養細胞においては、細胞質でも発現していることを見い出した.またMeCP2の核と細胞質問の移動にMeCP2蛋白質の各種修飾が関係しうることを見い出した(論文投稿中).
【研究成果のまとめ】
以上3年間で、これまで知られていないMeCP2蛋白の2つの面を明らかにした.すなわち(1)MeCP2蛋白は神経細胞でしか発現していないと考えられてきたが、実はこれ以外の脳細胞であるグリア細胞においても発現し機能していた、(2)MeCP2蛋白は細胞核の中でしか発現していないと考えられてきたが、実はその外側である細胞質においても発現していた.知見(1)はグリア細胞機能不全が精神症状を来しうるという最近の知見と相まって自閉症発症メカニズムのさらなる理解に、知見(2)は核の中に入ってからMeCP2は遺伝子調節機能を発揮することから本症の発症時期の理解に、それぞれ貢献すると考えられた.

研究成果

• [雑誌論文] Female hyper IgM syndrome type 1 with a chromosomal translocation disrupting CD40LG. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imai K, et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1762・3 ページ: 335-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Female hyper IgM syndrome type 1 with a chromosomal translocation disrupting CD40LG. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Shimadzu M, Kubota T, Morio T, Matsunaga T, Park YD, Yoshioka A, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1762 ページ: 335-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dilinoleoyl-phsphatidylethalamine from Hericium erinaceum protects against ER stress-dependent Neur2a cell death via protein kinase C pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, et al.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem (Epub ahead of print) ページ: 2005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A transcriptional repressor MeCP2 causing Rett syndrome is expressed in embryonic non-neuronal cells and controls their growth. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, et al.
  • 雑誌名: Brain Res Dev Brain Res 157・1 ページ: 103-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induces de novo methylation of the p15 CpG island in hematopietic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhao XY, et al.
  • 雑誌名: Cytokine 31・3 ページ: 203-212
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Methylation status of the p15 and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukaemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, et al.
  • 雑誌名: Br J Haematol 128・6 ページ: 805-812
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] エピジェネティクスと疾患「総論 エピジェネティクス疾患研究の現状」 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫ら
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 215・2 ページ: 107-112
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dilinoleoyl-phsphatidylethalamine from Hericium erinaceum protects against ER stress-dependent Neur2a cell death via protein kinase C pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Chiba A, Nishino T, Kubota T, Kawagishi H.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem Oct 27;[Epub ahead of print]
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A transcriptional repressor MeCP2 causing Rett syndrome is expressed in embryonic non-neuronal cells and controls their growth. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Miyake K, Kubota T.
  • 雑誌名: Brain Res Dev Brain Res 157 ページ: 103-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Methylation status of the p15 and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukaemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Manabe A, Kubota T, Kawasaki H, Hirose I, Ohtsuka Y, Tsuruta T, Ebihara Y, Goto Y, Zhao XY, Sakashita K, Koike K, Isomura M, Kojima S, Hoshika A, Tsuji K, Nakahata T.
  • 雑誌名: Br J Haematol 128 ページ: 805-812
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induces de novo methylation of the p15 CpG island in hematopietic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhao XY, Sakashita K, Kmijo T, Hidaka E, Sugane K, Kubota T, Koike K.
  • 雑誌名: Cytokine 31 ページ: 203-212
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ICF Syndrome in a Girl with DNA Hypomethylation but without Detectable DNMT3B Mutation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 129A ページ: 290-293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ICF syndrome in a girl with DNA hypomethylation but without detectable DNMT3B mutation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Furuumi H, Kamoda T, Iwasaki N, Tobita N, Fujiwara N, Goto Y, Matsui A, Sasaki H, Kajii T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 129A ページ: 290-293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Severe Prader-Willi syndrome with a large deletion of chromosome 15 due to an unbalanced t(15;22)(q14;11.2) translocation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsumura et al.
  • 雑誌名: Clinical Genet 63・1 ページ: 79-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Myelination state of a fetal case of Pelizaeus-Merzbacher disease : Immunopathological considerations. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi et al.
  • 雑誌名: Annal Neurol 54・2 ページ: 259-262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional disomy for Xq22-q23 in a girl with complex rearrangements of chromosomes 3 and X. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ida et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 120A・4 ページ: 557-561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutational Analysis of WASP Gene in Two Korean Families with Wiskott-Aldrich Syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Jo et al.
  • 雑誌名: Int Hematol 78・1 ページ: 40-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 加齢・疾患とエピジェネティクス「神経疾患とエピジェネティクス」 (2003)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 雑誌名: 現代医療 35・5 ページ: 122-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Severe Prader-Willi syndrome with a large deletion of chromosome 15 due to an unbalanced t(15;22)(q14;11.2) translocation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsumura M, Kubota T, Hidaka E, Wakui K, Kadowaki S, Ueta I, Shimizu T, Ueno I, Yamauchi K, Herzing LB, Nurmi E, Sutcliffe JS, Fukushima Y, Katsuyama T.
  • 雑誌名: Clinical Genet 63 ページ: 79-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Myelination state of a fetal case of Pelizaeus-Merzbacher disease : Immunopathological considerations. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Itoh M, Sano K, Takashima Y, Kubota T.
  • 雑誌名: Annal Neurol 54 ページ: 259-262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional disomy for Xq22-q23 in a girl with complex rearrangements of chromosomes 3 and X. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Miharu N, Hayashitani M, Shimokawa O, Harada N, Samura O, Kubota T, Niikawa N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 120A ページ: 557-561
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutational Analysis of WASP Gene in Two Korean Families with Wiskott-Aldrich Syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Jo EK, Futatani T, Kanegane H, Kubota T, Lee YH, Jung JA, Song CH, Park JK, Nonoyama S, Miyawaki T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 78 ページ: 40-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 予防医学辞典(松島綱治編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 総ページ数: 445
  • 出版者: 朝倉書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] エピジェネティックス(佐々木裕之編) (2004)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫, 和田敬仁
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: シュプリンガー・ファーラーク東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より