研究課題
基盤研究(B)
Notchシグナルは細胞間で局所的に細胞と細胞が直接接触することによって働く細胞情報伝達シグナルで細胞運命を決定する。このシグナルは発生や分化制御に関わる基本的制御システムの一つであり、ハエからヒトにいたるまで種を超えて保存されたメカニズムである。このシステムの破綻は多くの奇形や疾患に結びつくことが明らかとなってきた。我々はこのNotchシグナルの下流で働く、塩基性HLH型の転写抑制因子hesr(hairy and enhancer of split-related)遺伝子の機能を検討してきた。Hesr2のゼブラフィッシュホモログであるgridlock変異種は血管異常が認められているが、hesr2欠損マウスでは血管異常は認められなかった。その代わりに心臓の形態異常、すなわち房室弁の低形成、心室中隔欠損、心房中隔2次孔欠損を認めた。我々はこの形態と機能を生後5日目のマウスベビーで心エコー検査によって動的にとらえることに成功した。さらに、hesr1とhesr2のダブルノックアウトマウスでは、ゼブラフィッシュgridlockに似た血管異常を確認できた。つまり背側大動脈の正常な癒合が起こらずに2本の大動脈が尾側まで確認でき、さらに動脈と静脈をつなぐ血管が多数認められた。動脈ではephrinB2と平滑筋アクチン発現の消失を認めた。このことから、血管の動脈-静脈分化にはhesr1とhesr2の協調した働きが必要であることが判明した。このダブルノックアウトマウス心臓では心室中隔欠損があり、房室心内膜床では上皮間葉転換が起こらず基質のみであり、心室筋肉柱層の早期細胞死を認めた。以上のことから、hesr1とhesr2は心室筋の肉柱形成維持と房室弁の上皮間葉転換にも協調して働くことが明らかとなった。
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